小说的评估nefazodone-induced hERG抑制电生理和立体化学的方法。

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Shin DS,公园MJ,李哈,李司法院,钟HC, Yoo DS,崔CH,公园SJ,金正日KS, Bae MA

小说的评估nefazodone-induced hERG抑制电生理和立体化学的方法。

Toxicol:杂志。2014年2月1;274 (3):361 - 71。doi: 10.1016 / j.taap.2013.12.012。Epub 2013年12月26日。

PubMed ID

24374264 (在PubMed

]

文摘

奈法唑酮广泛用作抗抑郁药直到2004年撤出美国市场由于肝毒性。我们有调查方法来预测各种毒性作用的药物候选人减少药物发现的失败率。电生理学方法被用来评估候选药物的毒性。小分子,包括撤销药物,进行评估使用膜片箝hERG抑制的方法来建立一个数据库。奈法唑酮抑制hERG通道活动在我们的系统。然而,nefazodone-induced hERG抑制表示只有理论毒性的风险。奈法唑酮浓度的方式抑制hERG通道的IC50 45.3 nm hek - 293细胞。奈法唑酮加速失活的复苏和发病。奈法唑酮也加速稳态失活,尽管它没有修改压敏电阻器的性格。丙氨酸突变体的hERG S6和孔隙地区残留物被用来识别hERG nefazodone-binding网站。 The hERG S6 point mutants Y652A and F656A largely abolished the inhibition by nefazodone. The pore region mutant S624A mildly reduced the inhibition by nefazodone but T623A had little effect. A docking study showed that the aromatic rings of nefazodone interact with Y652 and F656 via pi-pi interactions, while an amine interacted with the S624 residue in the pore region. In conclusion, Y652 and F656 in the S6 domain play critical roles in nefazodone binding.

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药物靶点

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