增强活动通过单克隆抗体交付monomethylauristatin F:连接器技术疗效和毒性的影响。

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Doronina Mendelsohn BA, Bovee TD, Cerveny CG,小巷SC, Meyer DL, Oflazoglu E,岐,桑德森RJ, Zabinski射频,Wahl AF,发送PD

增强活动通过单克隆抗体交付monomethylauristatin F:连接器技术疗效和毒性的影响。

Bioconjug化学2006;1 - 2月17 (1):114 - 24。doi: 10.1021 / bc0502917。

PubMed ID

16417259 (在PubMed

]

文摘

之前我们已经表明,抗体药物配合(adc)组成的cAC10 (anti-CD30)与抗有丝分裂的代理monomethylauristatin E (MMAE)导致有效的体外和体内活动对抗原阳性肿瘤模型。MMAF是一种新的抗有丝分裂的auristatin导数带电c端苯丙氨酸残基减弱其细胞毒性活动相比,其卸货,MMAE,最有可能是由于细胞内受损的访问。体外细胞毒性研究表明,mAb-maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl-MMAF (mAb-L1-MMAF)配合> 2200倍比免费更有效MMAF大面板CD30阳性血液细胞系。与cAC10-L1-MMAE,相应的MMAF ADC诱导治疗和回归建立了异种移植肿瘤的耐受性良好剂量。进一步优化ADC,一些新的连接器生成L1链接器中各个组件被修改或删除。其中一个最有前途的连接器包含noncleavable maleimidocaproyl (L4)毒品,马伯之间的间隔。cAC10-L4-MMAF大约是一样有效的体外cAC10-L1-MMAF反对大面板的细胞系和同样强大的体内。重要的是,cAC10-L4-MMAF容忍cAC10-L1-MMAF的MTD > 3倍。LCMS研究表明,药物释放cAC10-L4-MMAF cysteine-L4-MMAF加合物,这可能源自马伯退化在靶细胞的溶酶体。这种新的连接器技术似乎是适合的药物都是相对cell-impermeable和宽容与氨基酸替换。 Thus, alterations of the linker have pronounced impacts on toxicity and lead to new ADCs with greatly improved therapeutic indices.

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药物

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