反义寡核苷酸的系统性管理ns - 065 / NCNP-01跳过外显子53杜氏肌萎缩症患者中。

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H,小牧市经营T,齐藤T。此外,Takeshita E,佐佐木M, Tachimori H,中村H,青木Y,武田

反义寡核苷酸的系统性管理ns - 065 / NCNP-01跳过外显子53杜氏肌萎缩症患者中。

Sci Transl地中海。2018年4月18日,10 (437)。pii: 10/437 / eaan0713。doi: 10.1126 / scitranslmed.aan0713。

PubMed ID

29669851 (在PubMed

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文摘

杜氏肌肉营养不良症(DMD)是一种致命的突变引起的遗传性肌肉疾病基因编码的肌肉肌营养不良蛋白的蛋白质。这些突变导致开放阅读框的转变导致损失的肌营养不良蛋白的蛋白质。反义寡核苷酸(ASOs)诱导外显子不正确的帧转移期间pre-mRNA拼接和部分恢复肌营养不良蛋白表达在老鼠和狗模型。我们进行了第一阶段,非盲、剂量递增的临床试验来确定安全,药物动力学,和活动的ns - 065 / NCNP-01,吗啉代麻生太郎,使外显子53的跳过。十个DMD患者(6 - 16岁),携带抗肌萎缩蛋白基因的突变的阅读框将恢复外显子53跳过,是管理ns - 065 / NCNP-01剂量的1.25,5日或20毫克/公斤每周12周。主要终点是安全;第二个端点是药物动力学和成功的外显子跳过。没有严重的药物不良反应观察,没有治疗停药。肌肉活检样本相比之前和之后的治疗,通过逆转录聚合酶链反应(rt - pcr)、免疫荧光和免疫印迹核定外显子53跳过和肌营养不良蛋白表达。ns - 065 / NCNP-01诱导外显子53跳过dystrophin-encoding mRNA在剂量依赖性的方式,增加了10个病人的肌营养不良蛋白/血影蛋白比7。 Furthermore, the amount of exon skipping correlated with the maximum drug concentration in plasma (Cmax) and the area under the concentration-time curve in plasma (AUC0-t ). These results indicate that NS-065/NCNP-01 has a favorable safety profile and promising pharmacokinetics warranting further study in a phase 2 clinical trial.

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