抑制和激活的人类肝脏微粒体和细胞色素P450 3 a4睾酮的代谢部署相关的化学物质。

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Usmani KA,玫瑰RL,霍奇森E

抑制和激活的人类肝脏微粒体和细胞色素P450 3 a4睾酮的代谢部署相关的化学物质。

药物金属底座Dispos。2003年4月,31 (4):384 - 91。doi: 10.1124 / dmd.31.4.384。

PubMed ID

12642463 (在PubMed

]

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细胞色素P450酶(P450)是主要的催化剂参与外源性物质的新陈代谢和睾丸激素等内源性底物(TST)。主要结核菌素代谢物形成的人类肝脏微粒体包括6 beta-hydroxytestosterone (6 beta-ohtst), 2 beta-hydroxytestosterone (2 beta-ohtst)和15 beta-hydroxytestosterone (15 beta-ohtst)。屏幕16 cDNA-expressed人类P450亚型表明94%的结核菌素代谢产物是由成员CYP3A亚科6 beta-ohtst占86%的结核菌素代谢物。类似的观察值K (m)生产6β-、β2 - 15 beta-ohtst与人类肝微粒体(高)和CYP3A4。然而,V (max)和CL (int)明显高于6比2 beta-ohtst beta-ohtst(约18倍)和15 beta-ohtst(约40倍)。与多种配体预培养的问题,包括化学物质用于军事部署,导致不同程度的抑制或结核菌素代谢的激活。最大的结核菌素代谢的抑制高预培养后,有机磷化合物,包括毒死蜱、甲拌磷,地虫磷,高达80%抑制注意到一些代谢物包括6 beta-ohtst。预培养的CYP3A4毒死蜱,但不是chlorpyrifos-oxon,导致98%的抑制结核菌素代谢。甲拌磷和地虫磷也抑制大多数CYP3A4的主要代谢物的生产。动力学分析表明,毒死蜱是最强有力的抑制剂主要结核菌素代谢物地虫磷、甲拌磷紧随其后。 Chlorpyrifos, fonofos, and phorate inhibited major TST metabolites noncompetitively and irreversibly. Conversely, preincubation of CYP3A4 with pyridostigmine bromide increased metabolite levels of 6beta-OHTST and 2beta-OHTST. Preincubation of human aromatase (CYP19) with the test chemicals had no effect on the production of the endogenous estrogen, 17beta-estradiol.

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