纵向通路抑制克服自适应反馈电阻喀斯特(G12C)抑制。
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瑞安MB, Fece de la Cruz F,酷毙了年代,迈尔斯DT,黄E, Shahzade哈,香港CB,科克兰RB
纵向通路抑制克服自适应反馈电阻喀斯特(G12C)抑制。
癌症研究杂志2020年4月1日,26 (7):1633 - 1643。doi: 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 19 - 3523。Epub 2019年11月27日。
- PubMed ID
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31776128 (在PubMed]
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目的:尽管喀斯特代表了最常见的突变致癌基因,它一直被认为是无药可治”“目标。小说共价抑制剂选择性的喀斯特(G12C)直接目标KRAS突变提供了前所未有的机会。然而,之前的努力目标自适应反馈RAS-MAPK途径受到阻碍,使通路激活和阻力。实验设计:一个面板的喀斯特(G12C)细胞系治疗与喀斯特(G12C)抑制剂ars - 1620和AMG 510评估对信号和生存能力的影响。Isoform-specific GTP-bound RAS激活的下拉进行评估影响特定RAS亚型的活动随着时间的治疗。RTK抑制剂,SHP2抑制剂和MEK / ERK抑制剂评估结合喀斯特(G12C)抑制剂在体外和体内潜在的策略来克服阻力,提高疗效。结果:我们观察到的快速自适应RAS途径反馈复活后喀斯特(G12C)抑制大多数喀斯特(G12C)模型,由RTK-mediated野生型RAS激活,不能G12C-specific抑制剂所抑制。重要的是,多个RTK可以调解的反馈,没有单一的RTK出现关键在所有喀斯特(G12C)模型。然而,coinhibition SHP2,介导信号从多个rtk RAS,废除反馈复活更普遍,结合喀斯特(G12C) / SHP2抑制RAS途径推动持续的抑制和改善功效在体外和体内。结论:这些数据识别反馈复活的野生型自适应抗RAS作为一个关键机制喀斯特(G12C)抑制剂和突出的潜在重要性垂直抑制策略来提高喀斯特的临床疗效(G12C)抑制剂。看到相关的评论Yaeger Solit, p . 1538。