临床通过小说获得了抗KRASG12C抑制喀斯特switch-II口袋突变和多克隆改变收敛RAS-MAPK复活。
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田中N,林JJ,李C,瑞安MB,张J, Kiedrowski洛杉矶,米歇尔•AG Syedμ,小伙子KA, Sakhi M, Baiev我Juric D, Gainor摩根富林明,球员SJ, Lennerz JK, Siravegna G, Bar-Peled L,要么,抢劫RS,科克兰RB
临床通过小说获得了抗KRASG12C抑制喀斯特switch-II口袋突变和多克隆改变收敛RAS-MAPK复活。
癌症。2021年4月6日。pii: 2159 - 21 - 0365 - 8290. - cd。doi: 10.1158 / 2159 - 8290. - cd - 21 - 0365。
- PubMed ID
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33824136 (在PubMed]
- 文摘
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Mutant-selective KRASG12C抑制剂,如MRTX849 (adagrasib)和AMG 510 (sotorasib),展示了功效KRASG12C-mutant癌症包括非小细胞肺癌(NSCLC)。然而,临床获得性耐药机制KRASG12C抑制剂仍未确定。开始定义获得抗病性的机械的光谱,我们描述一个KRASG12C NSCLC病人发达多克隆获得抗病性MRTX849与10异构耐药性的出现改变串行游离DNA横跨四个基因(喀斯特,国家管制当局方面,BRAF MAP2K1),所有这些收敛于激活RAS-MAPK信号。值得注意的是,小说KRASY96D突变影响switch-II口袋,MRTX849和其他非活动状态抑制剂结合,干扰识别关键protein-drug交互和抵抗这些抑制剂在工程和patient-derived KRASG12C癌症模型。有趣的是,一本小说,功能不同的tri-complex KRASG12C活动状态抑制剂rm - 018保留绑定的能力和抑制KRASG12C / Y96D和能够克服阻力。