亚砷酸减少CYP3A4和RXRalpha主要人类肝细胞。
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Noreault TL, Kostrubsky VE、木SG,尼科尔斯RC,斯特罗姆SC,查斯克HW, Wrighton SA,埃文斯RM,雅各布斯JM,辛克莱公关,辛克莱摩根富林明
亚砷酸减少CYP3A4和RXRalpha主要人类肝细胞。
药物金属底座Dispos。2005年7月,33 (7):993 - 1003。Epub 2005年4月15日。
- PubMed ID
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15833926 (在PubMed]
- 文摘
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砷是一种自然发生的,世界范围内的污染物与许多病理条件在人类,包括癌症和一些形式的肝脏疾病。这些障碍因素之一可能改变细胞色素P450 (P450)水平的砷。p450参与的氧化代谢和消除大量的有毒化学物质。CYP3A4,人类的主要P450参与一半的当前使用的药物的代谢。急性暴露于亚砷酸减少CYP1A1/2蛋白质的诱导和活动在人类肝细胞培养,以及CYP3A23培养大鼠肝细胞。在人类肝细胞最基本的文化中,我们评估了急性砷暴露对CYP3A4的影响和一些转录因子参与CYP3A4的表情。这些研究中使用的亚砷酸盐的浓度与肝细胞无毒,未能引起氧化反应。亚砷酸治疗的CYP3A4抗病诱导剂,利福平(Rif)或苯巴比妥,引起重大减少CYP3A4信使rna,蛋白质,和活动。此外,CYP3A4的水平在未经处理的细胞减少亚砷酸治疗。CYP3A4基因的转录是由形成类维生素a的X受体α(RXRalpha)和孕烷X受体(PXR)。 We found that arsenite failed to affect expression of PXR or the transcription factor Sp1, yet caused a significant decrease in PXR responsiveness to Rif. Arsenite caused a large decrease in nuclear RXRalpha protein and, to a lesser extent, RXRalpha mRNA. These results suggest that arsenite inhibits both untreated and induced CYP3A4 transcription in primary human hepatocytes by decreasing the activity of PXR, as well as expression of the nuclear receptor RXRalpha.