First-in-Human随机试验来评估安全、耐受性、Vafidemstat KDM1A抑制剂的药代学和药效学。

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Antonijoan RM, Ferrero-Cafiero JM, Coimbra的J,把米,Martinez-Colomer J, Arevalo MI, Mascaro C, Molinero C, Buesa C,梅斯T

First-in-Human随机试验来评估安全、耐受性、Vafidemstat KDM1A抑制剂的药代学和药效学。

中枢神经系统药物。2021年3月,35 (3):331 - 344。doi: 10.1007 / s40263 - 021 - 00797 - x。Epub 2021年3月23日。

PubMed ID

33755924 (在PubMed

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文摘

背景:Vafidemstat,组蛋白的抑制剂lysine-specific demethylase KDM1A,纠正认知赤字和行为改变啮齿动物模型。在这里,我们报告的结果first-in-human审判vafidemstat在健康年轻的和年长的成年志愿者。共有110名志愿者参与:87 vafidemstat 23和安慰剂治疗。目的:该研究旨在确定vafidemstat的安全性和耐受性,描述其药代动力学和药效学资料,评估其中枢神经系统(CNS)接触,并获得必要的数据选择适当的剂量长期治疗中枢神经系统疾病患者的第二阶段试验。方法:本单中心、随机、双盲、安慰剂对照第一阶段为期5天的试验包括单一和重复剂量递增和非盲CNS substudy渗透。主要结果是安全性和耐受性;次要结果包括药物动力学和药效学的分析,包括chemoprobe-based免疫分析KDM1A目标接触(TE)的外周血单核细胞(PBMCs)和血小板(MAOB)抑制单胺氧化酶B。中枢神经系统和认知功能评估。结果:无严重不良事件(AEs)被报道在剂量递增阶段。AEs被报道在所有剂量水平; none were dose dependent, and no significant differences were observed between active treatment and placebo. Biochemistry, urinalysis, vital signs, electrocardiogram, and hematology did not change significantly with dose escalation, with the exception of a transient reduction of platelet counts in an extra dose level incorporated for that purpose. Vafidemstat exhibits rapid oral absorption, approximate dose-proportional exposures, and moderate systemic accumulation after 5 days of treatment. The cerebrospinal fluid-to-plasma unbound ratio demonstrated CNS penetration. Vafidemstat bound KDM1A in PBMCs in a dose-dependent manner. No MAOB inhibition was detected. Vafidemstat did not affect the CNS or cognitive function. CONCLUSIONS: Vafidemstat displayed good safety and tolerability. This phase I trial confirmed KDM1A TE and CNS penetration and permitted characterization of platelet dynamics and selection of phase IIa doses. TRIAL REGISTRATION: EUDRACT No. 2015-003721-33, filed 30 October 2015.

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药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
Vafidemstat	Lysine-specific组蛋白demethylase 1	蛋白质	人类	未知的	抑制剂 粘结剂 调制器	细节