一类小说TMPRSS2抑制剂有说服力地阻止SARS-CoV-2和MERS-CoV病毒进入和保护人类肺上皮细胞。
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Mahoney M, Damalanka VC, Tartell妈,钟DH, Lourenco, Pwee D,梅耶尔Bridwell AE,霍夫曼M,沃斯J, Karmakar P, Azouz NP, Klingler, Rothlauf PW,汤普森CE,李米,Klampfer L,切除CL, Rothenberg我,Pohlmann年代,惠兰SPJ,唐格AJ, Janetka JW Craik CS
一类小说TMPRSS2抑制剂有说服力地阻止SARS-CoV-2和MERS-CoV病毒进入和保护人类肺上皮细胞。
《美国国家科学院刊S a . 2021年10月26日,118 (43)。pii: 2108728118。doi: 10.1073 / pnas.2108728118。
- PubMed ID
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34635581 (在PubMed]
- 文摘
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宿主细胞丝氨酸蛋白酶TMPRSS2 COVID-19药物发现的是一个有吸引力的治疗目标。蛋白酶激活的蛋白质的严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)和其他冠状病毒和肺的病毒传播至关重要。利用合理的基于结构的药物设计(SBDD)耦合TMPRSS2底物特异性检查,我们发现了共价小分子ketobenzothiazole (kbt) TMPRSS2抑制剂结构不同,显著提高现有已知的抑制剂Camostat和Nafamostat活动。铅化合物MM3122(4)有一个IC50 (half-maximal抑制浓度)的340点对长篇TMPRSS2重组蛋白,一个EC50 (half-maximal有效浓度)的430点阻断宿主细胞进入Calu-3人类肺上皮细胞的新开发VSV-SARS-CoV-2嵌合病毒,和74海里的EC50抑制在Calu-3 SARS-CoV-2病毒引起的细胞病变效应细胞。此外,中东MM3122块呼吸系统综合症冠状病毒(MERS-CoV)细胞入口的EC50 870点。MM3122具有良好的代谢稳定性、安全性和老鼠体内的药物动力学,半衰期为8.6 h在等离子体和7.5 h在肺组织,使其适合体内疗效评价和一种有前景的候选药物COVID-19治疗。