评估三个人类体外系统的生成主要人类排泄和循环代谢产物。
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Dalvie D, Obach RS,康P,普拉卡什C,遵循一厘米,赫斯特,Nedderman A。古利特L,史密斯E Bu赫兹,史密斯哒
评估三个人类体外系统的生成主要人类排泄和循环代谢产物。
化学Res Toxicol。2009年2月,22 (2):357 - 68。doi: 10.1021 / tx8004357。
- PubMed ID
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19146377 (在PubMed]
- 文摘
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早期的理解关键代谢物的药物在药物发现和发展是至关重要的。结果,几个体外模型通常来源于肝脏经常用于研究药物代谢。据推测,这些体外系统提供一个准确的潜在的体内代谢产物和代谢途径。然而,没有正式的分析进行了验证其使用。本研究的目的是进行综合分析评估如果三个常用的体外系统,汇集人类肝微粒体,肝S-9分数,和肝细胞,充分预测药物体内代谢。第二个目标是比较这三个系统的总体功能来生成体内代谢。27化合物在辉瑞21额外的商用数据库和不同结构的化合物代谢和路由的人类ADME可用数据分析了本研究评估体外系统的性能。结果表明,所有三个系统可靠地预测人类排泄和循环代谢物概要文件。此外,成功预测初级代谢产物和代谢途径是高(> 70%),但次生代谢物的可预测性是不可靠的三个系统。因此,分析提供了足够的信心使用体外系统可靠地生产主要人类体内代谢物和支持他们的应用程序在早期发现来确定优化代谢代谢斑点负债预期在人类体内。 However, the in vitro systems cannot solely mitigate the risk of disproportionate circulating metabolites in humans and may need to be supplemented with metabolic profiling of plasma samples from first-in-human studies or early human radiolabeled studies.
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