人性化Affinity-matured单克隆抗体8 h9强力的抗肿瘤活性,结合肿瘤抗原B7-H3 FG循环。

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程艾哈迈德·M M,赵问,Goldgur Y,母婴感染SM,郭高频,拉尔森SM,张NK

人性化Affinity-matured单克隆抗体8 h9强力的抗肿瘤活性,结合肿瘤抗原B7-H3 FG循环。

生物化学杂志。2015年12月11日;290 (50):30018 - 29。doi: 10.1074 / jbc.M115.679852。Epub 2015 10月20。

PubMed ID

26487718 (在PubMed

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B7-H3(小鼠)既是抑制配体为自然杀伤细胞和T细胞和肿瘤抗原是人类实体肿瘤普遍表示。Anti-B7-H3鼠单克隆抗体8 h9已成功用于放射B7-H3患者(+)肿瘤。我们提供人性化、亲和力成熟和抗原决定基8 h9基于结构的映射的决心,建模和酵母显示方法。ch8H9 Fab片段的晶体结构是解决2.5 a分辨率和用作人性化的模板。通过显示人性化8 h9单链阵线(scFv)表面上的酵母,亲和力成熟的顺序随机诱变和fluorescence-activated细胞排序。六个突变(三个complementarity-determining地区和三个框架地区)识别并纳入一个affinity-matured人性化8 h9构造(hu8H9-6m)和一个affinity-matured嵌合8 h9构造(ch8H9-6m)。的hu8H9-6m scFv有160倍提高亲和力(0.9 nm KD)与父母相比hu8H9 scFv (144 nm KD)。ch8H9-6m的免疫球蛋白g格式和hu8H9-6m(摩尔subnanomolar KD) 2-9-fold增强亲和力与他们的父母的形式,有效的体外锁定细胞介导细胞毒性(0.1 -0.3杯/毫升EC50),和高在鼠标异种移植肿瘤吸收。基于硅对接研究和实验验证,分子的抗原决定基8 h9决心取决于FG B7-H3循环,其功能的关键区域在anti-B7-H3抗体免疫封锁和独特的出版日期。

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