两类肌凝蛋白抑制剂,Para-nitroblebbistatin Mavacamten,稳定beta-Cardiac肌凝蛋白在不同的结构和功能状态。

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两类肌凝蛋白抑制剂,Para-nitroblebbistatin Mavacamten,稳定beta-Cardiac肌凝蛋白在不同的结构和功能状态。

J杂志。2021年11月19日,433 (23):167295。doi: 10.1016 / j.jmb.2021.167295。Epub 2021年10月8日。

PubMed ID

34627791 (在PubMed

]

文摘

除了传统的放松状态,一小部分心肌肌凝蛋白的存在于一个低能消耗super-relaxed (SRX)状态,它是作为一种储备池可能订婚在心脏的需求持续增加。传统的放松和super-relaxed国家广泛被认为对应于一个结构肌凝蛋白头在一个开放的配置中,自由与肌动蛋白相互作用,和一个封闭的配置,分别抑制与肌动蛋白结合。破坏肌凝蛋白SRX人口是一个新兴的模式在不同的心脏疾病,如肥厚性心肌病,导致过度的肌肉收缩,稳定他们使用肌凝蛋白抑制剂是崭露头角的一个有吸引力的治疗策略。我们检查了两个肌球蛋白atp酶抑制剂的结构关系,mavacamten para-nitroblebbistatin,发现绑定的mavacamten网站不同于para-nitroblebbistatin肌凝蛋白填充到SRX状态。Para-nitroblebbistatin,绑定到一个远端口袋附近肌凝蛋白杠杆臂nucleotide-binding网站,不影响常规肌凝蛋白SRX状态,而是似乎呈现肌凝蛋白成一个新的,也许更抑制,“ultra-relaxed”状态。x射线scattering-based刚体模型表明,mavacamten和para-nitroblebbistatin诱导小说构象在人类假想beta-cardiac沉重的酶解肌球蛋白,稍稍偏离开启和关闭状态,而且,比para-nitroblebbistatin mavacamten治疗会导致更大的压实。综上所述,我们得出这样的结论:mavacamten para-nitroblebbistatin稳定肌凝蛋白在不同结构状态,这样的状态会产生不同的功能energy-sparing状态。

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药物

Mavacamten