氯氮平的新陈代谢和bioactivation人类肝脏体外。
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威廉姆斯Pirmohamed M, D,马登,邓普顿E,公园BK
氯氮平的新陈代谢和bioactivation人类肝脏体外。
J Exp其他杂志》1995年3月,272 (3):984 - 90。
- PubMed ID
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7891353 (在PubMed]
- 文摘
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氯氮平由人类肝脏的新陈代谢已经调查了体外。不可逆转的此种结合模型的亲核试剂用作bioactivation氯氮平的标记,而稳定代谢物形成评估使用放射高效液相色谱法。在所有九个肝微粒体准备调查,氯氮平是广泛代谢稳定产品desmethylclozapine(范围19% - -27.2%),N-oxide(1.5 - -20.5%)和三个极性代谢物(0 - 20.8%),并是bioactivated蛋白反应代谢物(0.6 -2.1%)。CYP2D6基因型没有影响肝脏形成这些代谢物的能力。所有代谢途径由酮康唑抑制,表明细胞色素P450酶的参与。Isozyme-selective抑制剂的研究证明,而脱甲基作用是由CYP1A2, N-oxidation和化学活性代谢产物的形成依赖于多种形式的P450酶。N-oxide容易降低回氯氮平在NADPH的存在,这种转换被抗坏血酸抑制。谷胱甘肽(1毫米)共价结合降低了70%。的假定的加合物形成的谷胱甘肽(13.4 + / - 0.9%)远远大于共价绑定(平均1.1 + / - 0.2%)。氯氮平的bioactivation,像N-oxidation氯氮平,一个可逆的过程。 In summary, our results indicate clozapine undergoes extensive metabolism by human liver to both stable and chemically reactive metabolites, the formation of which is catalyzed by the cytochrome P450 enzymes. The role of the reactive metabolite, which may be a free radical, in the pathogenesis of clozapine agranulocytosis and hepatotoxicity requires further study.
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