Elacestrant (RAD1901)展品抗肿瘤活性在多个ER +抗乳腺癌模型CDK4/6抑制剂。

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Patel港元,道N,李公里,韦尔塔米,Arlt H, Mullarkey T,特洛伊,Arteaga CL, Bihani T

Elacestrant (RAD1901)展品抗肿瘤活性在多个ER +抗乳腺癌模型CDK4/6抑制剂。

乳腺癌研究》2019年12月18日,21 (1):146。doi: 10.1186 / s13058 - 019 - 1230 - 0。

PubMed ID

31852484 (在PubMed

]

文摘

背景:添加CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)内分泌治疗显著增加无进展生存,导致他们的批准,纳入转移性乳腺癌的治疗模式。与这些抑制剂被经常用于先进的患者雌激素受体阳性乳腺癌(ER +),抵抗这些代理及其对后续治疗的影响需要被理解。考虑到ER的核心作用在推动ER +乳腺癌的增长,因此内分泌制剂作为主要治疗模式,CDK4/6i之前曝光的影响ER信号和ER-targeted治疗的相关性调查很重要。本研究的目的是评估抗肿瘤活性elacestrant,一种新型口服选择性雌激素受体降能器(SERD),在临床前模型CDK4/6i阻力。方法:Elacestrant评估作为一个代理,,结合alpelisib或everolimus,在多个体外模型和patient-derived异种移植代表了和“新创”CDK4/6i阻力。结果:Elacestrant证明细胞的生长抑制作用对所有三个批准CDK4/6i (palbociclib、abemaciclib ribociclib) ESR1野生型和突变体的背景。此外,我们表明,elacestrant,作为一个单一的代理和结合,抑制增长patient-derived异种移植,来自一个病人以前对待CDK4/6i或展览新创CDK4/6i阻力。尽管抗线演示不同的细胞周期改变调节器,这并不影响elacestrant的抗肿瘤活性。事实上,我们观察到elacestrant会使一些关键球员细胞周期和细胞周期进程暂停在体外和体内。结论:我们证明乳腺癌肿瘤细胞继续依赖ER信号驱动肿瘤生长尽管CDK4/6i抑制剂暴露。 Importantly, elacestrant can inhibit this ER-dependent growth despite previously reported mechanisms of CDK4/6i resistance observed such as Rb loss, CDK6 overexpression, upregulated cyclinE1 and E2F1, among others. These data provide a scientific rationale for the evaluation of elacestrant in a post-CDK4/6i patient population. Additionally, elacestrant may also serve as an endocrine backbone for rational combinations to combat resistance.

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药物

Elacestrant