活动的亲戚- 3248,新一代pan-FGFR抑制剂,对收购FGFR-gatekeeper和分子刹车耐药性突变

文章的细节

引用

复制到剪贴板

吴Franovic,汉,Uryu年代,Q,江P, N,米勒Tyhonas J, Timple N, P揭幕,卡尼亚R,墨菲E, Bardeesy N,马丁·E。

活动的亲戚- 3248,新一代pan-FGFR抑制剂,对收购FGFR-gatekeeper和分子刹车耐药性突变

肿瘤防治杂志。2022年2月01;40 (4):461 - 461。

PubMed ID

不可用

文摘

背景:致癌FGFR (FGFR1、FGFR2, FGFR3和FGFR4)基因的改变在大约7%的人类癌症和现在的点突变,基因内删除,基因组的扩增,或染色体重组/基因融合。FGFR2基因融合和FGFR3激活变化预计胆管癌的致癌司机10 - 20%和20 - 35%的移行细胞癌,分别。虽然目前批准FGFR抑制剂(如erdafitinib, pemigatinib, infigratinib)和发展(例如,futibatinib)提供临床效益在这些癌症迹象,疾病进展通常发生在开始治疗的6 - 8个月,常与目标耐药性的出现在FGFR激酶结构域突变。kin - 3248是下一代、不可逆转的、小分子,pan-FGFR抑制剂临床相关的设计目标主要FGFR司机改变和中等抗性突变,包括FGFR2, FGFR3看门人,分子闸,激活循环突变。方法:kin - 3248评估在野生型FGFR家庭成员和临床相关的融合和体外激酶结构域电阻突变。此外,kin - 3248活动评估FGFR-driven和FGFR inhibitor-resistant人类胃肠道肿瘤异种移植模型。结果:kin - 3248表现出低摩尔生化力量对野生型FGFR家庭成员以及相关突变体抗FGFR抑制剂(IC50 3.9 - 24.1海里)。一致,kin - 3248是活跃在人类FGFR2-PHGDH fusion-positive CCLP-1和FGFR2-OPTN fusion-positive ICC13-7胆管细胞型肝癌细胞株工程表达野生型或临床相关的看门人,分子闸,激活循环突变等位基因(EC50 2.4 - 9.9海里)。最后,kin - 3248导致剂量依赖性肿瘤生长抑制和回归FGFR inhibitor-resistant, patient-derived胃癌和胆管癌模型窝藏二级FGFR2激酶结构域突变。这个效果是伴随着药效学生物标志物调制,下游通路抑制和凋亡细胞死亡模型在体外和体内。 Conclusions: KIN-3248 is a next-generation, irreversible, orally available, small molecule pan-FGFR inhibitor that overcomes clinically observed secondary mutations in FGFR2 and FGFR3 known to drive resistance to both reversible and irreversible FGFR inhibitors and associated with disease progression. Its highly-selective, potent and broad-spectrum activity against mutations in both the FGFR2 and FGFR3 kinase domains – including gatekeeper, molecular brake, and activation loop alterations – is unique among FGFR inhibitors and has the potential to extend the clinical response of cancer patients with FGFR-altered tumors.

beplay体育安全吗DrugBank数据引用了这篇文章

药物

kin - 3248

药物靶点

药物	目标	类	生物	药理作用	行动
kin - 3248	纤维母细胞生长因子受体2	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
kin - 3248	纤维母细胞生长因子受体3	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节