维甲酸受体亚型配体的合成、结构-亲和关系及生物活性。
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夏彭迪埃B，贝尔纳登JM，尤斯塔什J，米洛伊斯C，马丁B，米歇尔S，什鲁特B
维甲酸受体亚型配体的合成、结构-亲和关系及生物活性。
中华医学化学杂志1995 12月22日;38(26):4993-5006。
- PubMed ID
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8544175 (PubMed视图]
- 摘要
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视黄酸受体(RARs)转导视黄酸依赖的基因调控，许多类视黄酸的生物学效应是通过结合和激活三个密切相关的受体亚型(RAR α， RAR β和RAR γ)介导的。为了研究受体亚型的作用，我们开展了一项化学合成计划，以寻找这些受体的选择性类维生素a。我们使用重组RAR α， - β和- γ蛋白测量受体结合亲和力，并评估F9小鼠畸胎癌细胞(F9细胞)的细胞分化活性。本研究确定了4-取代3-(1-金刚酰基)苯基部分作为一种新的药效团，可以取代天然存在的全反式维甲酸的β -环香叶酰亚烯环。由6-(3-叔烷基苯基)-2-萘酸(系列I)和4-[(E)-2-(3-叔烷基苯基)丙烯]苯甲酸(系列II)的一般结构衍生出两个化学系列。特别是得到了RAR γ选择性衍生物6-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]-2-萘酸(7)[Ki(RAR α) = 6500 nM, Ki(RAR β) = 2480 nM, Ki(RAR γ) = 77 nM]和4-[(E)-2-[3-(1-金刚烷基)-4-羟基苯基]丙烯]苯甲酸(19)[Ki(RAR α) = 1144 nM, Ki(RAR β) = 1245 nM, Ki(RAR γ) = 53 nM]。在系列I中，不管叔烷基的性质如何，苯酚基团的存在至少赋予了部分RAR伽马选择性，而在系列II中，金刚基和苯酚基团的存在需要赋予RAR伽马选择性。RAR γ选择性配体诱导F9细胞分化(7,AC50 = 33 nM;19, AC50 = 66 nM)。在系列I中，我们选择了一种具有强细胞分化活性的混合RAR β - γ激动剂，6-[3-(1-金刚酰基)-4-甲氧基苯基]-2-萘酚酸(5,CD 271) [Ki(RAR α) = 1100 nM, Ki-(RAR β) = 34 nM, Ki(RAR γ) = 130 nM, AC50(F9) = 37 nM]作为局部抗痤疮药进行开发。 Finally, from series II, we have obtained a weak antagonist in the F9 cellular differentiation assay, 4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propenyl]benzoic acid (15, IC50 = 700 nM).