强有力的双重thymidylate合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂:古典和模2-amino-4-oxo-5-arylthio-substituted-6-methylthieno [2, 3 - d]嘧啶抗。

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李邱Gangjee, Y, W, Kisliuk RL

强有力的双重thymidylate合成酶和二氢叶酸还原酶抑制剂:古典和模2-amino-4-oxo-5-arylthio-substituted-6-methylthieno [2, 3 - d]嘧啶抗。

J地中海化学。2008年9月25日,51 (18):5789 - 97。doi: 10.1021 / jm8006933。

PubMed ID

18800768 (在PubMed

]

文摘

N - {4 - [(2-Amino-6-methyl-4-oxo-3 4-dihydrothieno [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl) sulfanyl]苯甲酰}-L-glutamic酸(4)和9模第5 - 13类似物合成作为潜在的双重thymidylate合成酶(TS)和二氢叶酸还原酶抑制剂(DHFR)。关键中间体的合成是2-amino-6-methylthieno [2, 3 - d] pyrimidin-4 (3 H)——(16),转换为5-bromo-substituted化合物17的第5 - 13乌尔曼反应买得起紧随其后。经典模拟4被耦合的苯甲酸衍生物合成丙二酸二乙酯与19 L-glutamate和皂化。化合物4是人类最强大的双重抑制剂TS (IC 50 = 40 nM)和人类DHFR (IC 50 = 20海里)日期。模类似物5 - 13适度有效的反对人类TS IC 50 microM值从0.11到4.6。4-nitrophenyl模拟7是最有效的复合模系列,展示强大的反对人类TS和DHFR双重抑制活动。本研究表明,5-substituted 2-amino-4-oxo-6-methylthieno [2, 3 - d]嘧啶脚手架是非常有利于人类TS-DHFR双重抑制活动。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
10-Propargyl-5, 8-Dideazafolic酸	Thymidylate合酶	集成电路50 (nM)	85年	N /一个	N /一个	细节
甲氨蝶呤	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	20.	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	> 320000	N /一个	N /一个	细节