意想不到的摩尔碳酸酐酶的抑制COX-2-selective塞来昔布:由于相关结合位点识别新的药理机会。
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韦伯,极,海涅,库恩D, Supuran CT, Scozzafava, Klebe G
意想不到的摩尔碳酸酐酶的抑制COX-2-selective塞来昔布:由于相关结合位点识别新的药理机会。
J医学杂志。2004年1月29日,47 (3):550 - 7。
- PubMed ID
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14736236 (在PubMed]
- 文摘
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通过优化选定目标蛋白质绑定,现代药物研究致力于开发安全有效药物治疗疾病。选择性药物作用的目的是最小化从散射药理学不良副作用。塞来昔布(西乐葆)valdecoxib(伐地考昔),和万络(Vioxx)非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)由于诱导环氧酶的选择性抑制cox - 2的同时,仍能保留本构COX-1抑制。而万络包含一个甲基砜组成、塞来昔布和valdecoxib拥有一个未被取代的arylsulfonamide一半。后者是常见的许多碳酸酐酶(CA)抑制剂。使用酶动力学和x射线晶体学,我们将演示一个意想不到的摩尔亲和力cox - 2的特定arylsulfonamide-type塞来昔布和同功酶的valdecoxib完全无关的碳酸酐酶(CA)的家庭,如CA I, II,第四,和第九,而万络甲基sulfone-type没有影响。当口服青光眼的兔子,塞来昔布和valdecoxib降低眼压,表明这些代理可能实用治疗这种疾病。塞来昔布的晶体结构在复杂与CA II显示这部分抑制介导通过绑定磺酰胺集团的CA的催化锌二世。研究这些化合物的结构依据大cox - 2和CA之间二世,我们比较两种蛋白结合口袋的分子识别性质的本地绑定物理化学相似性site-exposed氨基酸容纳药物分子的不同部分。我们的方法Cavbase、实现Relibase,检测网站之间的相似之处,这表明一些潜力预测意料之外的大功能无关的目标蛋白质的药物。 The observed cross-reactivity with CAs may also contribute to differences in the pharmacological profiles, in particular with respect to glaucoma and anticancer therapy and may suggest new opportunities of these COX-2 selective NSAIDs.