Hit-to-lead调查一系列小说结合多巴胺D2和毒蕈碱的M1受体配体与公认的抗精神病药物和pro-cognitive潜力。

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Hit-to-lead调查一系列小说结合多巴胺D2和毒蕈碱的M1受体配体与公认的抗精神病药物和pro-cognitive潜力。

Bioorg地中海化学。2012年8月1;22 (15):5134 - 40。doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.05.048。2012年5月18日Epub。

PubMed ID

22677319 (在PubMed

]

文摘

我们描述的一系列化合物的发现基于1 - {3 - [4 - (2-oxo-2, 3-dihydro-benzoimidazol-1-yl) -piperidin-1-yl]丙}3 4-dihydr o-1H-quinolin-2-one(3),显示结合D(2)受体亲和力和M(1)受体激动。基于控制logP的策略,我们在此描述hit-to-lead调查,目的是保持结合D (2) / M(1)剖面,同时删除化合物抑制hERG通道的倾向,以及在获得可接受的药代动力学性质。尽管SAR中所有四个参数是明显的问题,是不可能分离hERG通道抑制和D(2)受体亲和力的努力;虽然它是可行的获得化合物与M(1)受体激动,可接受间隙,弱hERG抑制。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
乙酰胆碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M1	EC 50 (nM)	1.1	N /一个	N /一个	细节
乙酰胆碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体平方米	EC 50 (nM)	220年	N /一个	N /一个	细节
乙酰胆碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M3	EC 50 (nM)	3.2	N /一个	N /一个	细节
乙酰胆碱	毒蕈碱的乙酰胆碱受体M4	EC 50 (nM)	10	N /一个	N /一个	细节
氟哌啶醇	多巴胺D2受体	Ki (nM)	3	N /一个	N /一个	细节