苯甲酰环卤代古典2-amino-6-methyl-3 4-dihydro-4-oxo-5-substituted thiobenzoyl-7H-pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶抗thymidylate合成酶抑制剂和抗肿瘤药物。
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Gangjee Jain高清,McGuire JJ, Kisliuk RL
苯甲酰环卤代古典2-amino-6-methyl-3 4-dihydro-4-oxo-5-substituted thiobenzoyl-7H-pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶抗thymidylate合成酶抑制剂和抗肿瘤药物。
J地中海化学。2004年12月30日,47 (27):6730 - 9。
- PubMed ID
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15615522 (在PubMed]
- 文摘
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为了规避耐药性和毒性的临床使用folate-based thymidylate合成酶(TS)需要folylpoly-gamma-glutamate合成酶抑制剂(台塑)的抗肿瘤活性,我们设计并合成了两个经典的以6 - 5环融合的类似物,N - [4 - ((2-amino-6-methyl-3, 4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)含硫的]2 ' -fluorobenzoyl] -l-glutamic酸(4)和N - [4 - ((2-amino-6-methyl-3, 4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo [2, 3 - d] pyrimidin-5-yl)含硫的]2》-chlorobenzoyl] -l-glutamic酸(5)、TS抑制剂和抗肿瘤药物。这些经典的关键中间体的合成类似物是硫醇10和11,都获得相应的硝基化合物6和7,分别通过减少硝基胺的重氮化作用。类似物4和5的合成是实现通过氧化钠盐的添加乙2-halo-substituted-4-mercaptobenzoate 2-amino-6-methyl-3(16或17),4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo [2, 3 - d]嘧啶(18)的碘的存在。从反应获得酯deprotected,加上diethyl-l-glutamate皂化紧随其后。化合物4和5都更强有力的抑制剂的人类TS (54 IC(50)值和51 nM,分别)比PDDF和临床使用ZD1694 LY231514。化合物4和5没有基质对人类台塑250妈妈。此外,4和5是对CCRF-CEM细胞生长抑制以及其他一些肿瘤细胞系在文化、和保护研究确立了TS作为这些类似物的主要目标。