基于结构的虚拟筛选的Src激酶抑制剂。

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李K金J, Jeong千瓦,李千瓦,李Y,歌曲司法院,金女士,李GS,金正日Y

基于结构的虚拟筛选的Src激酶抑制剂。

Bioorg医疗化学。2009年4月15日,17 (8):3152 - 61。doi: 10.1016 / j.bmc.2009.02.054。Epub 2009 3月5。

PubMed ID

19321350 (在PubMed

]

文摘

Src多个进程的一个重要目标是与肿瘤的生长和发展,包括增殖、新生血管形成和转移。在这项研究中,达到识别是由虚拟筛选的商业和内部化合物库。点击进行对接研究,和得分函数被用来评估对接结果和评价配体结合亲和力。随后,达到优化有效和选择性候选人Src抑制剂通过集中库设计和对接执行分析。因此,我们报告一种新型化合物“43”与89 nM的IC(50)值,代表(S) - n - (4 - (5-chlorobenzo [d] [1,3] dioxol-4-ylamino) 7 - (2-methoxyethoxy) quinazolin-6 yl) pyrrolidine-2-carboxamide,是高度选择性的Src与表皮生长因子受体(IC(50)比> 80倍)和VEGFR-2 (IC(50)比> 110倍)。复合43施加anti-proliferative影响Src-expressing生物人类前列腺癌和人类表皮样癌A431细胞,计算IC(50)值为1.52和0.78 microM,分别。此外,复合43 (0.1 microM)抑制细胞外signal-regulated激酶的磷酸化和p90核糖体S6激酶,下游分子Src,时间的方式,在生物和A431细胞线。的对接结构复合43 Src透露,chlorobenzodioxole一半和吡咯烷环的其他喹唑啉似乎属于Src的疏水口袋。此外,吡咯烷NH形成氢键的羧基Asp348。这些结果证实的成功应用虚拟筛选研究的发现过程,并表明我们的小说可以有效的Src抑制剂化合物43候选人进行进一步的优化。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Bosutinib	原癌基因酪氨酸受体激酶Src	集成电路50 (nM)	1.2	N /一个	N /一个	细节
达沙替尼	原癌基因酪氨酸受体激酶Src	集成电路50 (nM)	14	N /一个	N /一个	细节
达沙替尼	原癌基因酪氨酸受体激酶Src	集成电路50 (nM)	0.6	N /一个	N /一个	细节