合成和评价peptidomimetics选择性抑制剂和一氧化氮合成酶的活性位点探针。

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黄H, Martasek P,罗马LJ,西尔弗曼RB

合成和评价peptidomimetics选择性抑制剂和一氧化氮合成酶的活性位点探针。

J地中海化学。2000年7月27日,43 (15):2938 - 45。

PubMed ID

10956202 (在PubMed

]

文摘

一氧化氮合酶(NOS)催化转换L-citrulline精氨酸和一氧化氮(NO)。选择性抑制NOS的亚型可能有很大的治疗的潜在治疗某些疾病引起的病态的合成没有升高。最近,我们报道二肽包含一个基本胺酰胺侧链强而有力且选择性神经元NOS抑制剂(h .黄;Martasek p;罗马,l . j .;大师,b s s;西尔弗曼,r . j .地中海。化学。1999年,42岁,3147)。这些化合物中最强有力的nNOS抑制剂是L-ArgNO2-L-Dbu-NH2 (1) (Ki = 130海里),也表现出最高的选择性在以挪士(> 1500倍)的选择性在伊诺(190倍)。在这里,我们描述了设计和合成的一系列peptidomimetic类似物的二肽作为潜在的选择性抑制剂nNOS。这些化合物的生化评价还显示的绑定需求二肽与NOS抑制剂。保护群体的合并二肽的n端酰胺1(化合物4和5)导致nNOS的抑制能力的显著减少。 Masking the NH group of the peptide bond (peptoids 6-8 and N-methylated compounds 9-11) also gave much poorer nNOS inhibitors than 1. Both of the results demonstrate the importance of the alpha-amine of the dipeptide and the NH moiety of the peptide bond for binding at the active site. Modifications at the C-terminus of the peptide included converting the amide to the methyl ester (12), tert-butyl ester (13), and carboxylic acid (14) and also descarboxamide analogues (15-17), which revealed less restricted binding requirements for the C-terminus of the dipeptide. Further optimization should be possible when we learn more about the binding requirements at the active sites of NOSs.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
L-N(ω)-Nitroarginine-2 4-L-diaminobutyric酰胺	一氧化氮合酶,大脑	Ki (nM)	130年	N /一个	N /一个	细节