合成willardiine 6-azawillardiine类似物:克隆人类homomeric AMPA药理特性和kainate受体亚型。

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简DE, Hoo K, Kamboj R, Deverill M, Bleakman D, Mandelzys

合成willardiine 6-azawillardiine类似物:克隆人类homomeric AMPA药理特性和kainate受体亚型。

J地中海化学。1997年10月24日,40 (22):3645 - 50。

PubMed ID

9357531 (在PubMed

]

文摘

willardiine和azawillardiine类似物(18-28)已报告是有效和选择性kainate或AMPA受体受体激动剂。这里我们报告的一系列新颖的合成和药理特性willardiine(18 - 23)和6-azawillardiine(28)类似物在细胞单独表达人类homomeric hGluR1, hGluR2, hGluR4或hGluR5受体。钠盐的反应代替尿嘧啶(7)或6-azauracils (13 - 16) (S) 3 - [(tert-butoxycarbonyl)氨基]oxetan-2-one(17)在干燥DMF,随后在组织去保护,净化离子交换色谱法给主要的willardiine模拟尿嘧啶环烷基化发生在N1。我们已经研究了这些化合物的亚型选择性通过检查他们的亲和力homomeric hGluR1, 2、4、5 (hGluR6对于5-iodowillardiine (22))。从这项研究中我们已经证明hGluR5 22具有较高的亲和力,kainate相比,显示良好的选择性,这种受体在AMPA受体亚型和homomeric kainate受体hGluR6。5-Fluorowillardiine(19)具有较高的亲和力比AMPA homomeric hGluR1和hGluR2 AMPA相比显示更大的选择性AMPA受体亚型kainate受体,hGluR5。一些结构功能所需的最优活动homomeric AMPA或kainate受体亚型也被确认。看起来相当大的亲脂性的取代基尿嘧啶环的5-position不仅通过hGluR5受体也导致增强这些受体的亲和力。相反,最佳亲和力hGluR1, 2或4,小,吸电子取代基是必需的。最优活动在hGluR4受体6-aza-substituted willardiine青睐。 The subtype-selective compounds described here are likely to be useful tools to probe the distribution and the physiological roles of the various glutamate receptor subunits in the central nervous system.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(S) -AMPA	谷氨酸受体2	Ki (nM)	107年	N /一个	N /一个	细节
Bromo-Willardiine	谷氨酸受体2	Ki (nM)	101年	N /一个	N /一个	细节
Fluoro-Willardiine	谷氨酸受体2	Ki (nM)	25	N /一个	N /一个	细节
Iodo-Willardiine	谷氨酸受体2	Ki (nM)	176年	N /一个	N /一个	细节
Willardiine	谷氨酸受体2	Ki (nM)	898年	N /一个	N /一个	细节