最有效的有机磷抑制剂的亮氨酸氨基肽酶。基于结构的设计、化学和活动。
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Grembecka J,木栅,Cierpicki T, Kafarski P
最有效的有机磷抑制剂的亮氨酸氨基肽酶。基于结构的设计、化学和活动。
J地中海化学。2003年6月19日,46 (13):2641 - 55。
- PubMed ID
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12801228 (在PubMed]
- 文摘
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一个新类的非常有效的抑制剂细胞溶质亮氨酸氨基肽酶(圈),metalloprotease家族的一员,是描述。牛的x射线结构透镜亮氨酸氨基肽酶复合体的膦酸类似物亮氨酸(LeuP)小说圈抑制剂用于基于结构的设计和分析与酶结合位点的相互作用。抑制剂设计修改的取代基膦集团LeuP结构向找到绑定在年代的酶。这导致两类化合物,phosphonamidate和phosphinate二肽类似物,是合成和评估作为酶的抑制剂。的体外动力学研究phosphinate二肽类似物显示这些化合物属于该组织最有效的抑制剂发现到目前为止。P1的进一步修改位置导致更积极的抑制剂,hPheP CH(2)板式换热器和hPheP (CH(2))酪氨酸(K 66 nM和67 nM (i)值,分别为四个非对映体的混合物)。这些抑制剂对酶的结合亲和力是最高的,如果考虑所有化合物含有磷原子模拟酶催化反应的过渡态的大腿上。评估设计圈的选择性抑制剂,额外的测试对氨肽酶N (APN)进行。的关键特性,决定了他们的选择,结构在P1的位置。取代基芳香族和脂肪族放在这个位置强烈相互作用圈S1的绑定的口袋里,而显著增加亲和力对APN观察含芳香族化合物和亮氨酸侧链P1的位置。 The most selective inhibitor, hPheP[CH(2)]Leu, binds to LAP with 15 times higher affinity than to APN. One of the studied compounds, hPheP[CH(2)]Tyr, appeared to be very potent inhibitor of APN (K(i) = 36 nM for the mixture of four diastereomers). The most promising LAP inhibitors designed by computer-aided approach, the phosphonamidate dipeptide analogues, were unstable at pH below 12, because of the P-N bond decomposition, which excluded the possibility of determination of their binding affinities toward LAP.