发现(2 e) 3 - {2-butyl-1 - [2 - (diethylamino)乙基]1 h-benzimidazol-5-yl} -N-hydroxyacrylami de (SB939),口服组蛋白脱乙酰酶抑制剂具有优越的临床资料。

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王H,陈于N, D,李KC,碱液PL, Chang JW,邓W, Ng MC,陆T,邱ML,保尔森,Sangthongpitag K,吴X,胡锦涛C,吴作栋KC,王X,方L,吴作栋KL, Khng HH,吴作栋SK,杨P,刘X, Bonday Z,木JM, Dymock BW, Kantharaj E、太阳等

发现(2 e) 3 - {2-butyl-1 - [2 - (diethylamino)乙基]1 h-benzimidazol-5-yl} -N-hydroxyacrylami de (SB939),口服组蛋白脱乙酰酶抑制剂具有优越的临床资料。

J地中海化学。2011年7月14日,54 (13):4694 - 720。doi: 10.1021 / jm2003552。Epub 2011年6月16日。

PubMed ID

21634430 (在PubMed

]

文摘

2-disubstituted-1H-benzimidazol-5-yl一系列3 - (1)-N-hydroxyacrylamides设计并合成(1)HDAC抑制剂。广泛建立了SARs对体外效力(HDAC1酶和科罗拉多州205细胞IC(50)),肝微粒体稳定性(t(1/2))细胞色素P450抑制(3 a4 IC(50)),和clogP等。这些参数被仔细调整调整取代基位置1和2的苯并咪唑环。全面的体外和体内分析后选定的化合物,SB939(3)被认定为临床前开发的候选人。3是一个强有力的pan-HDAC抑制剂的druglike属性,是高度有效的在体内肿瘤模型(hct - 116、曲泽、A2780 MV4-11,拉莫斯),和高dose-proportional口腔接触和很好的ADME,安全,和制药属性。口头给小鼠肿瘤时,3是富集在肿瘤组织中可能导致其强力的抗肿瘤活性,延长时间的行动。3目前正在测试在一期和二期临床试验。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶1	集成电路50 (nM)	119年	N /一个	N /一个	细节
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶1	Ki (nM)	60	N /一个	N /一个	细节
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶2	Ki (nM)	42	N /一个	N /一个	细节
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶3	Ki (nM)	36	N /一个	N /一个	细节
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶6	Ki (nM)	29日	N /一个	N /一个	细节