Amide-based衍生品的beta-alanine异羟肟酸组蛋白脱乙酰酶抑制剂:衰减的力量通过共振效应。

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刘辽V, T,科德R

Amide-based衍生品的beta-alanine异羟肟酸组蛋白脱乙酰酶抑制剂:衰减的力量通过共振效应。

Bioorg地中海化学。2012年10月1日,22日(19):6200 - 4。doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.08.006。Epub 2012年8月9日。

PubMed ID

22932316 (在PubMed

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文摘

amide-linked衍生品的图书馆beta-alanine异羟肟酸是准备的活动作为抑制剂(2 - 7日)和锌(II)含有组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)体外和HDAC1 anti-proliferative决定的活动确定是(2)- c神经母细胞瘤细胞。集成电路(50)值表现最好的化合物(3 - 7)对HDAC1 38至84不等妈妈。最有效的化合物(2)抑制最多只有40% HDAC1活动250年妈妈。50岁的anti-proliferative活动2 - 7日妈妈反对被(2)- c神经母细胞瘤细胞介于57.0%和88.6%之间。强有力的HDAC抑制剂trichostatin之间的结构相似度(TSA, 1;HDAC1 IC(50) 12海里)和现在的化合物(2 - 7日)高锌(II)协调异羟肟酸头组;在选定的化合物(2、5),在4 -(二甲胺基)苯基尾巴。2 - 7日相对于1的显著降低力量凸显了排名的重要性链接器区域作为HDAC抑制剂药效基因的一部分。1 - 7的分子建模使用HDAC8作为模板建议构象上限制4的甲基群1可能导致HDAC抑制剂效力通过夹层型与疏水区域包含F152 F208;没有这组在2 - 7日可能会降低效力。 The close proximity of the 5'-carbonyl oxygen atom in 2-7 to the sulfur atom of Met274 in HDAC8 or the corresponding isobutyl group of Leu274 in HDAC1 may attenuate potency through repulsive steric and dipole-dipole forces. In a unique resonance stabilized form of 2, this interaction could manifest as stronger ion-dipole repulsive forces, resulting in a further decrease in potency. This work suggests that resonance structures of HDAC inhibitors could modulate intermolecular interactions with HDAC targets, and potency.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶1	集成电路50 (nM)	110年	N /一个	N /一个	细节