快速发现高度有效的和组蛋白脱乙酰酶的选择性抑制剂8使用单击化学生成候选库。

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铃木T, Ota Y, Ri M,也免不了M,后藤,伊藤Y, Tsumoto H,泰特姆公关,Mizukami T,中川H, Iida年代,建筑师R, Shirahige K,宫田康弘N

快速发现高度有效的和组蛋白脱乙酰酶的选择性抑制剂8使用单击化学生成候选库。

J地中海化学。2012年11月26日,55 (22):9562 - 75。doi: 10.1021 / jm300837y。Epub 2012年11月12日。

PubMed ID

23116147 (在PubMed

]

文摘

找到HDAC8-selective抑制剂,我们设计了一个图书馆的HDAC抑制剂候选人,每个包含一个锌结合组坐标的活性部位锌离子,与通过三唑啉限制结构与残留活性部位的边缘。这些化合物被合成通过点击化学。筛选确定HDAC8-selective抑制剂包括C149 (IC(50) = 0.070妈妈),这是更有效的比pci - 34058 (6) (IC(50) = 0.31妈妈),一个已知的HDAC8抑制剂。分子建模建议phenylthiomethyl群C149 HDAC8绑定到一个独特的疏水口袋,phenylthiomethyl的方向和hydroxamate半个三唑啉(固定的)是重要的力量和选择性。cohesin抑制剂选择性乙酰化作用引起的细胞和施加growth-inhibitory影响t细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤细胞(GI(50) = 3 - 80妈妈)。这些发现表明,HDAC8-selective抑制剂作为抗癌药物的潜力。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶1	集成电路50 (nM)	270年	N /一个	N /一个	细节
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶2	集成电路50 (nM)	780年	N /一个	N /一个	细节
Vorinostat	组蛋白脱乙酰酶6	集成电路50 (nM)	210年	N /一个	N /一个	细节