最佳的中性肽链内切酶的识别和血管紧张素转换酶活性位点mercaptoacyldipeptides来设计有效的双重抑制剂。

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Coric P, Turcaud年代,Meudal H,罗克BP Fournie-Zaluski MC

最佳的中性肽链内切酶的识别和血管紧张素转换酶活性位点mercaptoacyldipeptides来设计有效的双重抑制剂。

J地中海化学。1996年3月15日,39 (6):1210 - 9。

PubMed ID

8632427 (在PubMed

]

文摘

一个有趣的方法治疗充血性心力衰竭和慢性高血压可以避免血管紧张素II的形成通过抑制血管紧张素转换酶(ACE)和保护心房利钠因子通过阻断中性肽链内切酶24.11 (NEP)。这是最近结果有力支持的双重抑制剂的两个锌metallopeptidases,比如RB 105, HSCH2CH (CH3) PhCONHCH (CH3)羧基(Fournie-Zaluski et al . Proc。国家的。学会科学。美国1994年、91年、4072年- 4076年),它可以降低血压实验模型的高血压,肾素血管紧张素系统独立于盐和地位。为了开发新的双重抑制剂与改进的亲和力,长时间的动作,和/或更好的生物利用度,各系列的mercaptoacyldipeptides对应一般公式HSCH (R1) CONHCH (R1)反对(R) CH (R2)羧基被合成。引入精选beta-branched链R1和R1的,与酪氨酸或循环氨基酸在c端位置,导致有效的双重抑制剂的棉结和ACE如21 (N - [(2 s) 2-mercapto-3-methylbutanoyl] -Ile-Tyr]和22 [N - [(2 s) 2-mercapto-3-phenylpropanoyl] Ala-Pro]摩尔IC50值的范围为王牌棉结和subnanomolar范围。这些化合物可能有不同的方式绑定到两个肽酶。棉结的双重抑制剂似乎只有S1 '和S2 '交互子站,而额外的ACE与S1绑定子站的交互可能占subnanomolar抑制这种酶的效能。箴残留的本地化支持NEP活性部位以外的22使用(Arg102, Glu)棉结和生化数据与嗜热菌蛋白酶作为模型分子建模研究棉结。一小时后的小鼠口服单剂量(2.7 x 10(5)摩尔/公斤),21抑制肾棉结和肺血管的80%和36%,分别,而22抑制40%的肾棉结和56%的肺血管。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(N) - 3-Phenyl-2-Sulfanylpropanoyl Phenylalanylalanine	Neprilysin	集成电路50 (nM)	2.3	N /一个	N /一个	细节