设计和合成的吸入p38抑制剂治疗慢性阻塞性肺疾病。

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文澜DS, Bunnage我洞穴杰,屠夫KJ,多德PG,埃文斯TJ, Fairman哒,休斯SJ, Kilty IC, Lemaitre, Lewthwaite RA, Mahnke, Mathias JP,菲利普·J·史密斯RT, Stefaniak MH, Yeadon M,菲利普斯C

设计和合成的吸入p38抑制剂治疗慢性阻塞性肺疾病。

J地中海化学。2011年11月24日,54 (22):7797 - 814。doi: 10.1021 / jm200677b。Epub 2011年10月28日。

PubMed ID

21888439 (在PubMed

]

文摘

本文描述了小说的识别和优化系列DFG-out绑定p38抑制剂吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病。基于结构的药物设计和“吸入设计”原则也适用于铅系列的优化exemplied化合物1。类似物已被设计为有效和选择性p38,重点是缓慢的酶解离动力学提供长期肺p38抑制。药代动力学性能调优与高内在间隙和低口服生物利用度,减少系统性风险,减少系统不良事件驱动的。高CYP介导间隙和glucuronidation目标实现高内在间隙耦合与多个航线的间隙减少药物之间的相互作用。此外,药品属性如稳定性、结晶度和溶解性被认为是用干粉吸入器,以确保兼容性。1 ab (pf - 03715455)随后被确认为临床候选人从本系列疗效和安全性配置文件确认其潜力作为吸入剂治疗慢性阻塞性肺病。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Doramapimod	增殖蛋白激酶14	Kd (nM)	1	N /一个	N /一个	细节