选择性小分子的结构基础,S1-binding, submicromolar抑制剂urokinase-type纤溶酶原激活物。

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Katz英航,Mackman R,陈德良C, Radika K,马特利,Sprengeler PA,王J,陈H,黄L

选择性小分子的结构基础,S1-binding, submicromolar抑制剂urokinase-type纤溶酶原激活物。

化学杂志。2000年4月,7 (4):299 - 312。

PubMed ID

10779411 (在PubMed

]

文摘

背景:Urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)是一种蛋白酶与肿瘤转移和入侵。uPA可能潜在的抑制剂作为前列腺癌的药物,乳腺癌和其他癌症。治疗有用的抑制剂必须选择性uPA和不明显抑制有关,和结构上和功能上类似的酶,组织类型纤溶酶原激活物(tPA),参与重要的凝血级联。结果:我们生产mutagenically deglycosylated低分子量uPA和确定晶体结构的复杂4-iodobenzo [b]噻吩2-carboxamidine (K (i) = 0.21 + / - 0.02 microM)。探针结构的决定因素的亲和力和选择性抑制剂对uPA我们也确定胰蛋白酶和凝血酶复合物的结构,apo-trypsin, apo-thrombin apo-factor Xa, uPA,胰蛋白酶和凝血酶受有效uPA抑制剂化合物,苯并[b] thiophene-2-carboxamidine thieno [2, 3 b] -pyridine-2-carboxamidine和苯甲脒。的K值(i)抑制剂对uPA tPA,胰蛋白酶,类胰蛋白酶、凝血酶和因子Xa测定和比较。一个选择性的行列式的苯并[b] thiophene-2-carboxamidines uPA包括氢键在S1网站Ogamma (Ser190)缺席Ala190蛋白酶,Xa tPA、凝血酶和因素。其他的细微差别S1网站的体系结构也影响抑制剂亲和力和enzyme-bound结构。结论:S1 uPA的细微的结构差异与相关蛋白酶相比,导致部分存在丝氨酸残基的位置190,占小thiophene-2-carboxamidines uPA的选择性,并负担小的框架,基于结构的设计,强大的选择性uPA抑制剂。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
4-Iodobenzo [B] Thiophene-2-Carboxamidine	凝血酶原	Ki (nM)	20000年	7.4	22	细节