Docking-based共价结合配体的虚拟筛选:正交先导化合物的方法。

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施罗德J,科林格,Oellien F, Marhofer RJ, Duszenko M, selz点

Docking-based共价结合配体的虚拟筛选:正交先导化合物的方法。

J医学杂志。2013年2月28日,56 (4):1478 - 90。doi: 10.1021 / jm3013932。Epub 2013年2月12日。

PubMed ID

23350811 (在PubMed

]

文摘

在制药行业,领导发现策略和筛选集合主要针对发现的化合物通过共价相互作用调节目标蛋白质。相反,共价键的形成是一个重要的机制,在中国市场取得成功的药物的数量,由事后发现在大多数情况下,而不是系统的设计。在这篇文章中,虚拟筛选docking-based工作流的实现共价绑定的检索提出了考虑人类组织蛋白酶K作为测试用例。利用对接条件导致最好的已知活性物的浓缩,44个候选化合物和未知的活动组织蛋白酶K终于选定的实验评价。最有效的抑制剂,4 - (N-phenylanilino) 6-pyrrolidin-1-yl-1, 3, 5-triazine-2-carbonitrile (CP243522),显示K (i)的21个nM和被证实有共价键可逆的抑制机制。提出的方法将有巨大的潜力在共价的情况下抑制是理想的药物发现的策略。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - [(2 s) 4-methyl-1-oxo-1 - {((4 s) 3-oxo-1 - (2-pyridinylsulfonyl) 4-azepanyl]氨基}2-pentanyl] 1-benzofuran-2-carboxamide	组织蛋白酶K	Ki (nM)	0.16	N /一个	N /一个	细节
N2 - ((Benzyloxy)羰基)- N - (1 - (3 r) {N - [(Benzyloxy)羰基]-L-leucyl} 4-oxo-3-pyrrolidinyl] -L-leucinamide	组织蛋白酶K	Ki (nM)	2.3	N /一个	N /一个	细节
叔丁基1-cyclohexyl-2-oxoethylcarbamate (1)	组织蛋白酶K	集成电路50 (nM)	26	N /一个	N /一个	细节