比较结构和功能研究的4 - (thiazol-5-yl) 2 - (phenylamino) pyrimidine-5-carbonitrile CDK9抑制剂建议同形像选择性的基础。

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比较结构和功能研究的4 - (thiazol-5-yl) 2 - (phenylamino) pyrimidine-5-carbonitrile CDK9抑制剂建议同形像选择性的基础。

J地中海化学。2013年2月14日,56 (3):660 - 70。doi: 10.1021 / jm301495v。Epub 2013年1月29日。

PubMed ID

23252711 (在PubMed

]

文摘

细胞周期蛋白依赖性激酶9 / T细胞周期蛋白,蛋白激酶异质二聚体构成积极转录延长因子b,是一个有效的目标治疗一些疾病,包括癌症和心脏肥大。为了援助抑制剂设计和合理化CDK9选择性的基础,我们学习了六种不同成员的CDK-binding属性的4 - (thiazol-5-yl) 2 - (phenylamino) pyrimidine-5-carbonitrile系列,结合CDK9 / T细胞周期蛋白和CDK2 /细胞周期蛋白a。我们发现,对于给定的CDK, CDK的熔化温度/细胞周期蛋白抑制剂复杂关联与抑制剂效力,这表明微分扫描荧光测定法(DSF)是一个有用的正交测量抑制本系列活动。我们使用DSF证明这些化合物的绑定是独立的存在与否CDK9的c端尾部区域,不同的绑定CDK9-selective抑制剂5 6-dichlorobenzimidazone-1-beta-d-ribofuranoside (DRB)。最后,根据11 cocrystal结构绑定到CDK9 / T细胞周期蛋白或CDK2 /细胞周期蛋白,我们得出这样的结论:选择性抑制CDK9 / T细胞周期蛋白的4 - (thiazol-5-yl) 2 (phenylamino) pyrimidine-5-carbonitrile系列结果的相对延展性CDK9活性部位而不是从具体的形成极接触。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Alvocidib	细胞周期蛋白依赖性激酶2	Ki (nM)	190年	N /一个	N /一个	细节
Alvocidib	细胞周期蛋白依赖性激酶9	Ki (nM)	3	N /一个	N /一个	细节