解剖和设计抑制剂选择性因素在S1站点使用人造Ala190蛋白酶(Ala190 uPA)。

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解剖和设计抑制剂选择性因素在S1站点使用人造Ala190蛋白酶(Ala190 uPA)。

J杂志。2004年11月19日,344 (2):527 - 47。

PubMed ID

15522303 (在PubMed

]

文摘

丝氨酸蛋白酶的基因定点突变urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA),是评估的贡献Ser190侧链的亲和力和选择性铅uPA抑制剂在缺乏其他差异出现在比较自然的蛋白酶。晶体学和酶学涉及WT Ala190 uPA被用来计算自由能绑定氢键的贡献涉及Ser190羟基(O(γ)(Ser190))负责6-halo-5-amidinoindole非凡的选择性和6-halo-5-amidinobenzimidazole anti-targets Ala190蛋白酶抑制剂对uPA和自然。uPA复合物的晶体结构新颖、活性基因定点arylguanidine WT uPA和2-aminobenzimidazole抑制剂,连同相关K WT (i)值和Ala190 uPA,也表明一个重要的角色在这些类的绑定Ser190 uPA抑制剂。结构和相关的K (i)值导致抑制剂(CA-11)绑定到uPA和五个其他的蛋白酶,以及其他使绑定多个蛋白酶,帮助揭示的功能负责效力(K (i) = 11 nm)和选择性的非常小的抑制剂,CA-11。6-fluoro-5-amidinobenzimidzole CA-11,超过1000倍对自然Ala190蛋白酶anti-targets选择性,选择性和超过100倍对其他Ser190 anti-targets。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(6-Chloro-2) - 2-Hydroxy-Biphenyl-3-Yl 1 h-indole-5-carboxamidine	丝氨酸蛋白酶hepsin	Ki (nM)	1800年	7.4	22	细节