Paullones,一系列的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂:合成、评估CDK1 / B细胞周期蛋白抑制和体外抗肿瘤活性。

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舒尔茨C、链接、Leost M, Zaharevitz DW, Gussio R, Sausville EA,梅耶尔L, Kunick C

Paullones,一系列的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂:合成、评估CDK1 / B细胞周期蛋白抑制和体外抗肿瘤活性。

J地中海化学。1999年7月29日,42(15):2909 - 19所示。

PubMed ID

10425100 (在PubMed

]

文摘

paullones代表小说类小分子的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂。调查结构活性关系和发展paullones与抗肿瘤活性,导致结构的衍生品kenpaullone (9-bromo-7, 12-dihydroindolo (3 d) [1] benzazepin-6——(5小时),4)是合成的。Paullones与不同取代基2 -,3 -,4 - 9 -,和11-positions由费舍尔吲哚反应从1 h - [1] benzazepine-2, 5 (3 h, 4 h) -diones 5。选择性替换在内酰胺或吲哚氮原子是通过治疗kenpaullone与卤代烃在氢化钠/四氢呋喃或氢氧化钾/丙酮,分别。的S-Methylation kenpaullone-derived thiolactam 18了methylthioimidate 19日给hydroxyamidine 20与羟胺反应。测试新paullones CDK1 / B细胞周期素抑制试验和体外抗肿瘤细胞line-screening项目的美国国家癌症研究所(NCI)。关于CDK1 / B细胞周期蛋白抑制,吸电子取代基的9-position以及2,3-dimethoxy替换在paullone基本支架是有利的。一个9-trifluoromethyl取代基被发现相当于9-bromo kenpaullone的取代基。更换9-bromo取代基的kenpaullone 9-cyano或9-nitro组生产大幅提高enzyme-inhibiting效力。替换其他位置或更换的内酰胺一半导致减少CDK1抑制。 Noteworthy in vitro antitumor activities (GI(50) values between 1 and 10 microM) were found with the 9-bromo-2,3-dimethoxy-7,12-dihydroindolo[3, 2-d][1]benzazepin-6(5H)-one (4t), its 9-trifluoromethyl analogue 4u, the 12-Boc-substituted paullone15, and the methylthioimidate 19, respectively. The 9-nitro-7,12-dihydroindolo[3, 2-d][1]benzazepin-6(5H)-one (4j, named alsterpaullone) showed a high CDK1/cyclin B inhibitory activity (IC(50) = 0.035 microM) and exceeded the in vitro antitumor potency of the other paullones by 1 order of magnitude (log GI(50) mean graph midpoint = -6.4 M).

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Alsterpaullone	细胞周期蛋白依赖性激酶1	集成电路50 (nM)	35	N /一个	N /一个	细节