一个新颖的方法选择性到抑制剂的发展:图书馆设计基于到特定的氨基酸残基的位置。

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哈亚希本T, Yoshizumi T,桥本N, K, Kawanishi N, Fukasawa K,高木T, Ikeura C, Ikuta M, Suzuki-Takahashi我Hayama T,西村年代,Morishima H

一个新颖的方法选择性到抑制剂的发展:图书馆设计基于到特定的氨基酸残基的位置。

J地中海化学。2001年12月20日,44 (26):4628 - 40。

PubMed ID

11741480 (在PubMed

]

文摘

选择性的识别特定蛋白激酶抑制剂没有抑制其他激酶作为生物工具或药物的关键。然而,这是非常困难的,因为有成百上千的同源激酶及其激酶域包括ATP结合口袋里有一个共同的折叠模式。为了解决这个问题,我们应用以下基于结构的方法设计选择性到抑制剂:(1)确定具体改变氨基酸残基在ATP结合口袋里390年相比,到代表激酶,(2)预测的适当位置的基础上引入取代基在铅化合物改变氨基酸残基的位置和绑定模式的铅化合物,和(3)库设计与支持的改变氨基酸残基从头设计程序。因此,Asp99、Thr102 Gln98到,位于p16绑定地区,被选为第一个目标残留与到特定的相互作用。随后,吡唑环的5-position pyrazol-3-ylurea类的铅化合物(2)预测是一个合适的位置引入取代基。然后,我们设计了一个化学pyrazol-3-ylurea取代图书馆与alkylaminomethyl团体基于新创的输出结构设计程序。因此我们发现了一个高度选择性和强大到抑制剂,15 b, 5-chloroindan-2-ylaminomethyl集团取代了。化合物15 b显示更高的选择性到在那些不仅Cdk1/2(780倍、190倍),但也有许多其他激酶(> 430倍),是迄今为止的测试。到选择性抑制的结构基础分析了15 b结合分子建模和x射线分析到模仿Cdk2-inhibitor复杂。结果表明氢键的羧基Asp99和侧链的疏水范德华接触Thr102和Gln98是很重要的。 Compound 15b was found to cause cell cycle arrest of the Rb(+) cancer cell line in the G(1) phase, indicating that it is a good biological tool.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
1 - (5-OXO-2, 3、5、9 b-tetrahydro-1h-pyrrolo 1 a [2] ISOINDOL-9-YL) 3 - (5-PYRROLIDIN-2-YL-1H-PYRAZOL-3-YL)尿素	细胞周期蛋白依赖性激酶2	集成电路50 (nM)	25000年	7.4	30.	细节
(2,1 b) N ' - (Pyrrolidino Isoindolin-4-On-8-Yl) - N - (Pyridin-2-Yl)尿素	细胞周期蛋白依赖性激酶2	集成电路50 (nM)	78年	7.4	30.	细节