Src结构基础酪氨酸激酶抑制一种新的强有力的和选择性的三代的purine-based化合物。

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Dalgarno D, Stehle T, Narula年代,谢林P范Schravendijk先生,亚当斯,安德拉德L,济慈J, Ram,金L,格罗斯曼T,麦克尼尔我,麦特卡尔夫C 3日,莎士比亚W,王Y,基南T, Sundaramoorthi R, Bohacek R,索耶Weigele M T

Src结构基础酪氨酸激酶抑制一种新的强有力的和选择性的三代的purine-based化合物。

化学生物药物洗脱支架。2006年1月,67 (1):46-57。

PubMed ID

16492148 (在PubMed

]

文摘

酪氨酸激酶pp60src (Src)是典型的蛋白质家族成员参与广泛的细胞信号转导过程,包括细胞生长、分化、存活、粘附和迁移。异常Src家族激酶(SFK)信号与疾病的几个州,包括骨质疏松症和癌症转移。Src因此成为分子目标调节Src激酶活性的小分子抑制剂的发现通过绑定到ATP口袋内的催化域。这里,我们目前的晶体结构的Src在复杂的激酶结构域两个purine-based抑制剂:AP23451,小分子抑制剂旨在抑制Src-dependent骨吸收,和小分子抑制剂AP23464旨在抑制Src-dependent转移性癌症的扩散。在每种情况下,一个三代的嘌呤模板的核心是阐述了使用基于结构的药物设计产生强有力的Src激酶抑制剂。这些结构代表了早期的例子高亲和力purine-based Src家族激酶抑制剂复合物,并提供一个详细的特定视图protein-ligand相互作用导致Src的有力抑制。特别是3-hydroxyphenethyl N9取代基AP23464形式独特的交互至关重要的蛋白质为Src picomolar亲和力的化合物。这些新结构的比较和两个相关的激酶抑制剂复合物提供了一个观察到的激酶抑制选择性结构依据。进一步比较揭示共同诱导契合运动之间的N - c端,叶的激酶与配体的亲和力。绑定的最强有力的抑制剂,AP23464,结果在最大的诱导契合运动,可直接联系hydrophenethyl N9取代基的相互作用与区域之间的接口两叶。 A less pronounced induced-fit movement is also observed in the Src-AP23451 complex. These new structures illustrate how the combination of structural, computational, and medicinal chemistry can be used to rationalize the process of developing high affinity, selective tyrosine kinase inhibitors as potential therapeutic agents.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Purvalanol一	原癌基因酪氨酸受体激酶Src	集成电路50 (nM)	2.40 e + 02	7.4	4	细节