小说CYP17抑制剂:合成、生物评价、构效关系和造型的甲氧基,hydroxy-substituted methyleneimidazolyl联苯。

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赴问题时,胡锦涛Q, Vock C, Negri M,巴特尔米,Muller-Vieira U, Lauterbach T,哈特曼RW光碟

小说CYP17抑制剂:合成、生物评价、构效关系和造型的甲氧基,hydroxy-substituted methyleneimidazolyl联苯。

欧元J地中海化学。2009年7月,44 (7):2765 - 75。doi: 10.1016 / j.ejmech.2009.01.002。2009年1月19日Epub。

PubMed ID

19211174 (在PubMed

]

文摘

最近,阿比特龙甾体CYP17抑制剂进入二期临床试验治疗androgen-dependent前列腺癌。17 alpha-hydroxylase-17 20-lyase (CYP17)催化雄激素生物合成的最后一步,抑制这个目标不仅要影响睾丸也肾上腺雄激素的形成。因此CYP17抑制剂应优于现有的疗法,例如促性腺激素类似物。然而,甾体药物已知的副作用是由于类固醇受体的亲和力。因此我们决定合成非甾体化合物模仿自然CYP17基质孕烯醇酮和孕酮。的合成和生物评价一系列15小说和高活性非甾体CYP17抑制剂。准备的化合物通过Suzuki-cross-coupling格氏反应和CDI-assisted年代(N) t-reaction与咪唑及其抑制活动检查大肠杆菌重组人类CYP17表示。有前途的化合物进一步检测他们对肝酶的选择性CYP3A4的CYP11B1 glucocorticoid-forming酶。所有化合物被证明是有效的CYP17抑制剂。最活跃的化合物7和8比酮康唑展示活动更活跃阿比特龙与(IC(50)值90和52海里和72海里)。 Most compounds also showed higher selectivities than Ketoconazole, but turned out to be less selective than Abiraterone. Docking studies using our CYP17 protein model were performed with selected compounds to study the interactions between the inhibitors and the amino acid residues of the active site.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Abiraterone	细胞色素P450 3 a4	集成电路50 (nM)	2704年	N /一个	N /一个	细节
Abiraterone	类固醇17-alpha-hydroxylase / 17日20裂合酶	集成电路50 (nM)	72年	N /一个	N /一个	细节