强有力的抑制剂CDK5来源于roscovitine:合成、生物评价和分子模型。

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Demange L, Abdellah FN、Lozach O Ferandin Y, Gresh N,梅耶尔L, Galons H

强有力的抑制剂CDK5来源于roscovitine:合成、生物评价和分子模型。

地中海Bioorg化学。2013年1月1;23(1):125 - 31所示。doi: 10.1016 / j.bmcl.2012.10.141。Epub 2012 11月10。

PubMed ID

23218601 (在PubMed

]

文摘

细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK5)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶属于细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的家庭。CDK5参与众多神经疾病(包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症的疾病、中风、创伤性脑损伤),疼痛信号传导和细胞迁移。在目前的信,我们描述合成和生物评价的新2,6日9-trisubstituted嘌呤,roscovitine相关结构,一个有前途的CDK抑制剂目前在临床试验(CDK1 /细胞周期蛋白B, IC(50) = 350海里;CDK5 / p25、IC(50) = 200海里)。这些新的分子合成使用原始Buchwald-Hartwig催化过程;几个化合物(3 j, k, 3 l, 3 e, 4 k, 6 b、6 c)显示的激酶抑制效能对CDK5 (IC(50)值从17岁到50 nM)和显示显著的细胞死亡诱导活动(IC(50)值从2到9的妈妈SH-SY5Y)。抑制剂的对接的ATP结合域CDK5催化部位凸显了歧视性的氢键的影响涉及CDK5赖氨酸- 89。此外,计算最终的能源平衡络合测量几个抑制剂与IC的排名是一致的(50)值。最后,我们注意到,一些化合物表现出submicromolar活动反对DYRK1A(双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1),一个激酶参与唐氏综合症和阿尔茨海默氏症(3 g, 3 h, 4米;集成电路(50)值从300到400海里)。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Seliciclib	细胞周期蛋白依赖性激酶1	集成电路50 (nM)	350年	N /一个	N /一个	细节