2,4-Diarylpyrrolidine-3-carboxylic酸——强有力的埃塔选择性内皮素受体拮抗剂。1。发现- 127722。

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韦恩M,冯Geldern TW, Opgenorth TJ Jae HS,塔斯克,博伊德SA之一Kester JA Mantei RA, Bal R,索伦森BK, Wu-Wong JR,邱WJ, Dixon DB, Novosad EI,埃尔南德斯L,沼泽KC

2,4-Diarylpyrrolidine-3-carboxylic酸——强有力的埃塔选择性内皮素受体拮抗剂。1。发现- 127722。

J地中海化学。1996年3月1;(5):1039 - 48。

PubMed ID

8676339 (在PubMed

]

文摘

我们发现了一个小说类的内皮素(ET)受体拮抗剂通过药效团的分析现有non-peptide等对手。在此基础上分析,我们确定一个吡咯烷环有可能取代印度在209670年某人环。合成化合物容易准备,适合广泛的SAR研究。因此一系列n -反式,trans-2 - (4-methoxyphenyl) 4 (1, 3-benzodioxol-5-yl) pyrroli din e - 3 -羧酸(8)合成和评估已经绑定在ET (a)和(B)受体。化合物与n -取代基而简单的N-alkyl弱活动。取代基化合物与N-alkyl含有醚、亚砜和砜类的活动就会增加。大大改善活动导致N-substituents被乙酰胺化合物。化合物17 u (a - 127722)与N, N-dibutylacetamide取代基是最好的。它有一个集成电路(50)= 0.36 nM ET-1抑制ET (A)受体放射性配体结合,用1000倍的选择性等(A)和(B)受体。这也是一个有效的抑制剂(IC(50) = 0.16海里)由ET-1 phosphoinositol水解的刺激,也引起了ET-1-induced收缩兔主动脉pA (2) = 9.20。 The compound has 70% oral bioavailability in rats.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Atrasentan	Endothelin-1受体	Ki (nM)	0.034	N /一个	N /一个	细节