进一步研究与2-amino-1 3-thiazol-4(5小时)——11类beta-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂:减少孕烷X受体活动和探索活动猴子药效学模型。

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Fotsch C,医学博士Bartberger Bercot EA,陈M, Cupples R,金刚砂,Fretland J, Guram, Hale C,汉族N, Hickman D, Hungate RW, Hayashi M,科莫罗夫斯基R, Q,刘松本G,圣琼DJ Jr Ursu年代,Veniant M,徐G,你们问,元C,张J,王张X,你H, M

进一步研究与2-amino-1 3-thiazol-4(5小时)——11类beta-hydroxysteroid脱氢酶1型抑制剂:减少孕烷X受体活动和探索活动猴子药效学模型。

J地中海化学。2008年12月25日,51 (24):7953 - 67。doi: 10.1021 / jm801073z。

PubMed ID

19053753 (在PubMed

]

文摘

包含2-amino-1一系列化合物,3-thiazol-4(5小时)——酶的核心是有效的抑制剂11 beta-hydroxysteroid脱氢酶1型(11 beta-hsd1)。从本系列的铅化合物激活人类核异型生物质受体,孕烷X受体(PXR)。试图减轻PXR活动,我们准备了类似铅系列含有极性基团thiazolone的右边。几个类似物含有酰胺或醇类添加到c - 5的位置thiazolone显示显著减少PXR活动。通过结构活性的努力,一个化合物,其中包含tert-alcohol组c - 5的位置,模拟-33 (S),发现有11 beta-hsd1 Ki = 35 nM, PXR活动可忽略不计。化合物(S) -33年在猕猴身上先进为药效学模型,它通过抑制脂肪后11 beta-hsd1活动。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(5 s) 2 - {((1) 1 - (2-fluorophenyl)乙基]氨基}5-methyl-5 - (trifluoromethyl) 1, 3-thiazol-4——(5小时)	皮质类固醇11-beta-dehydrogenase同工酶1	Ki (nM)	22	N /一个	N /一个	细节
(5 s) 2 - {((1) 1 - (4-Fluorophenyl)乙基]氨基}5 - (2-hydroxy-2-propanyl) 5-methyl-1 3-thiazol-4——(5小时)	皮质类固醇11-beta-dehydrogenase同工酶1	Ki (nM)	35	N /一个	N /一个	细节
(5 s) 2 - {((1) 1 - (4-Fluorophenyl)乙基]氨基}5 - (2-hydroxy-2-propanyl) 5-methyl-1 3-thiazol-4——(5小时)	皮质类固醇11-beta-dehydrogenase同工酶1	集成电路50 (nM)	34	N /一个	N /一个	细节