调制的醛糖还原酶抑制卤键调优。

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Kolar Fanfrlik J: M, Kamlar M, Hurny D, Ruiz外汇,Cousido-Siah, Mitschler, Rezac J, Munusamy E, Lepsik M, Matejicek P, Vesely J, Podjarny, Hobza P

调制的醛糖还原酶抑制卤键调优。

ACS化学杂志。2013年11月15日,8 (11):2484 - 92。doi: 10.1021 / cb400526n。Epub 2013年9月17日。

PubMed ID

23988122 (在PubMed

]

文摘

在本文中,我们研究了一系列设计的醛糖还原酶(AR)抑制剂。系列是源自一个已知的基于“增大化现实”技术的粘合剂,此前被证明能够形成一个卤素债券之间的溴原子和氧原子的刺——113侧链的基于“增大化现实”技术。系列、卤键的强度调制的两个因素,即bromine-iodine替换和芳环的氟化作用在几个位置。单一卤键的作用AR-ligand绑定阐明了先进的结合自由能计算涉及量子化学半经验的哈密顿。结果补充和超高分辨率x射线晶体学和IC50测量。所有的AR抑制剂研究显示了x射线晶体学来绑定在一个相同的方式。进一步说,这是证明可以减少IC50值约1数量级通过调优卤键的强度由单原子的替换。beplayapp计算表明,protein-ligand相互作用能增加了溴碘的替换或吸电子的添加氟原子环。然而,对亲和力的影响被发现更复杂由于溶剂化作用的变化/反溶剂性质在配体系列。研究表明,可以调节卤键的强度在protein-ligand复杂的设计是基于低分子量复合物的先前的研究。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(2 - {((4-BROMO-2-FLUOROBENZYL)氨基)羰基}5-chlorophenoxy)醋酸	醛糖还原酶	集成电路50 (nM)	4.00 e + 02	7	25	细节