恶性疟原虫的药物前体形式谷胱甘肽还原酶抑制剂4-anilinoquinoline共轭。

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Davioud-Charvet E, Delarue年代,毕奥C, Schwobel B,伯麦CC, Mussigbrodt,梅斯L, Sergheraert C, Grellier P, Schirmer RH,贝克尔K

恶性疟原虫的药物前体形式谷胱甘肽还原酶抑制剂4-anilinoquinoline共轭。

J地中海化学。2001年11月22日,44 (24):4268 - 76。

PubMed ID

11708927 (在PubMed

]

文摘

谷胱甘肽(GSH),这是众所周知的,恶性疟原虫从氧化损伤,可能有一个额外的保护作用通过促进血红素分解代谢。海拔寄生虫导致谷胱甘肽含量增加抗氯喹(CQ)、谷胱甘肽耗竭在抗恶性疟原虫株有望恢复CQ的敏感性。高细胞内谷胱甘肽水平尤其依赖于有效的减少GSSG的谷胱甘肽还原酶(GR)。这一假设的基础上,我们开发了一个新的策略来克服glutathione-dependent 4-aminoquinoline阻力。直接4-aminoquinoline和GR抑制剂的寄生虫,double-drugs设计和合成。Quinoline-based醇(与已知抗疟活性)结合GR抑制剂通过新陈代谢不稳定的酯键给双头高活性化合物。本系列的最活跃的double-drug生化反应7当时评估作为生长抑制剂对恶性疟原虫6株,不同程度的CQ阻力;CQ ED(50)值的范围从14到183海里。而抑制活动的原始4-aminoquinoline-based酒精之后CQ在这些测试中,double-drug表现出相似的效率对所有菌株,ED(50)至28 nM。酯7,减少谷胱甘肽存在剂量依赖的相关性内容和GR活性和增加glutathione-S-transferase活动确定治疗寄生虫。 The drug was subsequently tested for its antimalarial action in vivo using murine malaria models infected with P. berghei. A 178% excess mean survival time was determined for the animals treated with 40 mg/kg 7 for 4 days. No cytotoxicity due to this compound was observed. Work is in progress to extend and validate the strategy outlined here.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
6 - (3-METHYL-1 4-DIOXO-1 4-DIHYDRONAPHTHALEN-2-YL)己酸	谷胱甘肽还原酶、线粒体	集成电路50 (nM)	2600年	N /一个	N /一个	细节
6 - (3-METHYL-1 4-DIOXO-1 4-DIHYDRONAPHTHALEN-2-YL)己酸	谷胱甘肽还原酶、线粒体	集成电路50 (nM)	500年	N /一个	N /一个	细节