链接器压力和灵活性的影响fragment-based抑制剂的设计。

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钟,帕克JB, Bianchet M, Amzel LM, Stivers称JT

链接器压力和灵活性的影响fragment-based抑制剂的设计。

Nat化学杂志。2009年6月,5(6):407 - 13所示。doi: 10.1038 / nchembio.163。Epub 2009年4月26日。

PubMed ID

19396178 (在PubMed

]

文摘

分子片段的连接在一起,结合在酶会导致相邻站点的高亲和性抑制剂。理想情况下,这种策略将使用连接器不扰乱的最优结合几何图形碎片和没有过多的构象的灵活性增加绑定的熵的点球。在现实中,这些目标很少意识到由于限制在链接器化学。我们系统地探索这个充满活力和结构刚性和柔性连接器的绑定fragment-based人类DNA尿嘧啶糖基化酶的抑制剂。自由能的分析结合结合cocrystal结构表明,给定的链接器的灵活性和应变可以产生实质性影响亲和力即使绑定碎片最佳位置。这种影响并不明显的检查结构和下划线链接器优化的重要性fragment-based药物发现工作。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
3 - ((1 e, 7 e) 8 - (2 6-dioxo-1 2 3 6-tetrahydropyrimidin-4-yl) 3, 6-dioxa-2, 7-diazaocta-1, 7-dien-1-yl]苯甲酸	Uracil-DNA糖基化酶	集成电路50 (nM)	4.00 e + 04	8	N /一个	细节