有力,矩阵的选择性抑制剂metalloproteinase-3局部治疗的慢性皮肤溃疡。

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战斗MJ,迪金森RP,哈金斯JP Occleston问

有力,矩阵的选择性抑制剂metalloproteinase-3局部治疗的慢性皮肤溃疡。

J地中海化学。2003年7月31日,46(16):3514 - 25所示。

PubMed ID

12877590 (在PubMed

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文摘

慢性皮肤溃疡的病理特点是过度的蛋白水解活性,降解细胞外基质(所需细胞迁移)和生长因子及其受体。MMP-3的过度表达(stromelysin-1)和MMP-13 (collagenase-3)与无法愈合的伤口有关,而主动MMPs-1, 2、9日和-14年所需的正常伤口愈合发生。我们描述了合成和酶抑制(3 r)的3 - ((((1)2、2-dimethyl-1 - ((((1) 2-methoxy-1-phenylethyl)氨基)羰基)道具yl)氨基)羰基)6 - (3-methyl-4-phenylphenyl)己酸(英国- 370106 7),这是一个强有力的抑制剂MMP-3 (IC(50) = 23海里)> 1200倍较弱的力量与金属蛋白酶- 1,2,9日和-14年。MMP-13,这也可能导致慢性伤口的病理,是抑制化合物7强有力地低大约100倍。beplayapp化合物7强有力地抑制[(3)H]纤连蛋白的乳沟MMP-3 (IC(50) = 320海里)但不是劈理((3)H)明胶通过MMP-2或9 (100 microM)。化合物7影响很小,在MMP-3选择性的浓度,在角化细胞迁移在胶原基质体外,这是一个组织愈合过程的模型。iv(老鼠)或局部管理后皮肤伤口(兔),化合物7迅速被清除(t(1/2) = 23分钟)从等离子体,但慢慢地(t(1/2)约3天)从真皮组织。在模型中慢性皮肤溃疡、局部管理化合物7 6天大幅抑制MMP-3体外。这些数据表明化合物7有足够的力量可以抑制MMP-3-mediated矩阵退化而影响细胞迁移由基质金属蛋白酶1、2、9。这些属性使化合物7一个合适的候选人在人类临床试验进展慢性皮肤伤口,如静脉溃疡。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - [3 - (N ' -HYDROXYCARBOXAMIDO) 2 - -PROPANOYL] -O-TYROSINE-N-METHYLAMIDE(2 -甲基丙基)	间质胶原酶	集成电路50 (nM)	20.	N /一个	N /一个	细节