酰尿素酶作为人类的肝脏糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病。

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酰尿素酶作为人类的肝脏糖原磷酸化酶抑制剂用于治疗2型糖尿病。

J地中海化学。2005年10月6日,48 (20):6178 - 93。

PubMed ID

16190745 (在PubMed

]

文摘

使用集中筛选方法,酰尿素酶被发现的一个新类人类肝脏糖原磷酸化酶抑制剂(hlGPa)。筛查的x射线结构达到1 (IC50 = 2 microM)在一个复杂和兔肌肉糖原磷酸化酶b显示1结合AMP网站,主要的变构效应的二聚的酶。第一次循环的化学优化支持x射线结构数据导数21日,抑制hlGPa的IC50 23 + / - 1海里,但只显示适度分离大鼠肝细胞细胞活动(IC50 = 6.2 microM)。进一步优化指导下(i)的三维药效团模型来源于24的训练集化合物和生物活性的关键的化学特性和(2)1.9埃与hlGPa 21在复杂的晶体结构。第二组化合物合成与提高细胞活性,导致42 (hlGPa IC50 = 53 + / - 1海里;肝细胞IC50 = 380海里)。管理42的麻醉Wistar鼠显著减少造成glucagon-induced高血糖的高峰。这些发现符合肝的抑制肝糖分解和支持使用酰尿素酶治疗2型糖尿病。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
N - (2-CHLORO-4-FLUOROBENZOYL) - N ' - (5-HYDROXY-2-METHOXYPHENYL)尿素	糖原磷酸化酶、肝的形式	集成电路50 (nM)	23	N /一个	N /一个	细节
N - (2-CHLORO-4-FLUOROBENZOYL) - N ' - (5-HYDROXY-2-METHOXYPHENYL)尿素	糖原磷酸化酶、肝的形式	集成电路50 (nM)	22.91	N /一个	N /一个	细节