选择性benzopyranone和pyrimido 1 a [2] isoquinolin-4-one依赖dna的蛋白激酶抑制剂:合成、结构活性研究和人类肿瘤细胞系体外放射线增减。

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格里芬RJ,丰塔纳克,戈尔丁BT Guiard年代,Hardcastle IR,莱希JJ,马丁·N·理查森C, Rigoreau L,史密斯Stockley M, GC

选择性benzopyranone和pyrimido 1 a [2] isoquinolin-4-one依赖dna的蛋白激酶抑制剂:合成、结构活性研究和人类肿瘤细胞系体外放射线增减。

J医学杂志。2005年1月27日,48 (2):569 - 85。

PubMed ID

15658870 (在PubMed

]

文摘

各种各样的chromen-2-one, chromen-4-one pyrimidoisoquinolin-4-one衍生品合成和评价对DNA修复酶抑制活性依赖DNA的蛋白激酶(DNA - pk),以阐明结构活性关系强度和激酶选择性。dna - pk的抑制活性差异很大的系列化合物评价(IC(50)值介于0.19 > 10 microM),具有优良的活动被观察到7,8-benzochromen-4-one和pyrimido 1 a [2] isoquinolin-4-one模板。相比之下,基于benzochromen-2-one抑制剂(香豆素)或2-aryl-7 8-benzochromen-4-one(黄酮)支架不太有效。至关重要的是,这些研究显示一个非常受限的结构与活性关系的两位benzopyranone和pyrimido 1 a [2] isoquinolin-4-one药效团,只有2-morpholino或2 - (2 ' -methylmorpholino)组在这个位置被容忍。更详细的生物研究最有效的抑制剂NU7163 (48;集成电路(50)= 0.19 microM)演示了ATP-competitive dna - pk的抑制,K(我)值的24海里,48表现出选择性的dna - pk与相关酶ATM相比,ATR, mTOR,π3 K (p110alpha)。复合48敏化海拉的人类肿瘤细胞系的体外细胞毒性的影响电离辐射,2.3 10%的剂量修正因子生存被观察到的抑制剂浓度5 microM。本研究确定了这些结构性类小说dna - pk抑制剂对dna - pk和划定的初始结构活性关系。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
渥曼青霉素	磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate 3-kinase催化亚基α同种型	Ki (nM)	120年	N /一个	N /一个	细节