(发现[4-Amino-2) - 1-methanesulfonylpiperidin-4-ylamino pyrimidin-5-yl] (2, 3-difluoro-6 - methoxyphenyl) methanone (R547),一个强有力的和有选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂显著的体内抗肿瘤活性。

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J化学2006 11月2;49 (22):6549 - 60。

PubMed ID

17064073 (在PubMed

]

文摘

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和细胞周期蛋白伴侣是细胞周期的主要监管机构。放松管制以来CDKs发现高频率在许多人类癌症细胞,药物抑制CDKs与小分子有可能为癌症的治疗提供了一个有效的策略。2,4-diamino-5-ketopyrimidines 6报道这里代表一类小说有力和ATP-competitive抑制剂选择性目标细胞周期蛋白依赖性激酶家族。这diaminopyrimidine核心与C2-amino 4-piperidine取代基位置和2-methoxybenzoyl在C5的位置已被确定为关键结构负责CDK抑制活动。进一步优化了很多类似物显示有效的抑制活动反对CDK1, CDK2,到但不活跃的反对一个大型面板的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶(K (i) > 10 microM)。作为其中的一个代表类似物、复合39 (R547)最好的CDK抑制活动(K (i) = 0.001, 0.003,和0.001 microM CDK1, CDK2,到,分别)和优秀的体外细胞的能力,抑制多种人类肿瘤细胞系的生长包括HCT116细胞系(IC (50) = 0.08 microM)。x射线晶体结构的39绑定到CDK2已经决定在这项研究中,揭示一个绑定模式,是符合我们的特别行政区。化合物39显示显著体内疗效HCT116人类结肠直肠肿瘤异种移植模型裸体小鼠肿瘤生长抑制95%。其优越的整体概况的基础上,39岁被选为进一步评价和已经发展成第一阶段临床试验治疗癌症。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
ro - 4584820	细胞周期蛋白依赖性激酶2	Ki (nM)	3	7	37	细节