结构复杂的人类Eg5的一个新的monastrol-based抑制剂在R配置。

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Garcia-Saez我DeBonis年代,洛佩兹R, Trucco F,卢梭B, Thuery P, Kozielski F

结构复杂的人类Eg5的一个新的monastrol-based抑制剂在R配置。

生物化学杂志。2007年3月30日;282 (13):9740 - 7。Epub 2007年1月23日。

PubMed ID

17251189 (在PubMed

]

文摘

目标有丝分裂纺锤体蛋白质药物已被证明有助于解决肿瘤的生长。Eg5 kinesin-5家庭成员,代表一个潜在的目标,抑制导致长期以来有丝分裂逮捕通过有丝分裂检查点的激活和凋亡细胞死亡。Monastrol Eg5的特定dihydropyrimidine抑制剂,显示stereo-specificity,因为主要(S),而不是(R) -对映体已被证明是具有生物活性的化合物在体外和细胞化验。在这里,我们解决了晶体结构(2.7)之间的复杂的人类Eg5和新的monastrol酮衍生物(名为mon - 97),一个强有力的抗有丝分裂的抑制剂。令人惊讶的是,我们确定了(R)对映体结合在活性部位,而不是,至于monastrol, (S)对映体。这个更活跃的绝对构型(R)对映体已经明确决定通过化学相关性和x射线分析。出乎意料,R -和萨利抑制Eg5 atp酶活性与110年和520年的IC(50)值(基底化验)和150 nM和650 nM (microtubule-stimulated化验),分别。然而,蛋白质的差异足够大来选择(R) - (S)对映体。综上所述,这些结果表明,在这个新的monastrol家庭,和(R) - (S)对映体可以作为Eg5活性抑制剂。这大大拓宽了理性药物设计的选择。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
[(4 r) 4 - (3-HYDROXYPHENYL) 1, 6-DIMETHYL-2-THIOXO-1, 2, 3, 4-TETRAHYDROPYRIMIDIN-5-YL] METHANONE(苯)	Kinesin-like蛋白质KIF11	集成电路50 (nM)	110年	N /一个	N /一个	细节
[(4 r) 4 - (3-HYDROXYPHENYL) 1, 6-DIMETHYL-2-THIOXO-1, 2, 3, 4-TETRAHYDROPYRIMIDIN-5-YL] METHANONE(苯)	Kinesin-like蛋白质KIF11	集成电路50 (nM)	150年	N /一个	N /一个	细节