强有力的aminocyclitol葡糖脑苷脂酶抑制剂subnanomolar药理治疗戈谢病陪伴。

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Trapero, Gonzalez-Bulnes P,黄油TD, Llebaria A

强有力的aminocyclitol葡糖脑苷脂酶抑制剂subnanomolar药理治疗戈谢病陪伴。

J地中海化学。2012年5月10日;55 (9):4479 - 88。doi: 10.1021 / jm300342q。2012年5月1日Epub。

PubMed ID

22512696 (在PubMed

]

文摘

Amino-myo-inositol衍生品已经发现有效的葡糖脑苷脂酶抑制剂(GCase) beta-glucosidase酶缺乏戈谢病(GD)。当测试使用淋巴母来自GD患者N370S或L444P突变纯合子,化合物增强GCase活动在非常低的浓度。最有效的抑制剂,(1 r, 2, 3 r, 4 s, 5 s, 6 r) 5 - (nonylamino) 6 - (nonyloxy) cyclohexane-1, 2, 3, 4-tetraol的K (i) 1海里使用孤立的酶和一个集成电路(50)4.3 nM当人类成纤维细胞细胞培养中化验。这aminocyclitol产生最大GCase活动增加90% N370S淋巴母1 nM和40%在L444P 0.01 nM)为期三天的孵化。除了抑制效力,这种化合物有渗透性,亚细胞分布,细胞代谢特点,对作为药理伴侣很重要。这是一个不同寻常的发现picomolar aminocyclitols浓度足以提高L444P变体的活动,产生一种严重neuronopathic GD没有临床治疗。

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
4 (2 r, 3 r, r, 5 s) 2 -(羟甲基)1-nonylpiperidine-3 4 5-TRIOL	Glucosylceramidase	Ki (nM)	300年	N /一个	N /一个	细节
4 (2 r, 3 r, r, 5 s) 2 -(羟甲基)1-nonylpiperidine-3 4 5-TRIOL	Glucosylceramidase	集成电路50 (nM)	300年	N /一个	N /一个	细节
4 (2 r, 3 r, r, 5 s) 2 -(羟甲基)1-nonylpiperidine-3 4 5-TRIOL	Glucosylceramidase	集成电路50 (nM)	660年	N /一个	N /一个	细节