识别4,5-dihydro-1H-pyrazolo [4 3 - h]喹唑啉衍生物作为一类新的口头和选择性Polo-like激酶1抑制剂。

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贝利亚,Ballinari D,伯特兰JA Borghi D, Bossi RT, Brasca MG,清唱P,卡鲁索M, W,切Ciavolella,基督徒们C,橘黄色V,德·庞帝,Fachin G,弗格森RD, Lansen J,摩尔JK, Pesenti E, Posteri H, Perego R, Rocchetti M, Storici P,沃尔皮D, Valsasina B

识别4,5-dihydro-1H-pyrazolo [4 3 - h]喹唑啉衍生物作为一类新的口头和选择性Polo-like激酶1抑制剂。

J地中海化学。2010年5月13日,53 (9):3532 - 51。doi: 10.1021 / jm901713n。

PubMed ID

20397705 (在PubMed

]

文摘

Polo-like激酶1 (Plk1)是一项基本监管过度的有丝分裂进程通常与肿瘤形成有关,因此被认为是一个有吸引力的治疗目标治疗增生性疾病。这里我们讨论的结构与活性关系4、5-dihydro-1H-pyrazolo [4 3 - h]喹唑啉类化合物的出现从一个高通量筛选(高温超导)活动强有力的Plk1激酶的抑制剂。此外,我们描述的发现49,8 - {[2-methoxy-5 - (4-methylpiperazin-1-yl)苯基]氨基}1-methyl-4, 5-dihydro-1H-pyr azolo [4 3 - h] quinazoline-3-carboxamide,作为一个高度有效的和特定的ATP模拟Plk1的抑制剂(IC (50) = 0.007 microM)以及与甲基化的晶体结构在复杂Plk1(36 - 345)构造。复合49活跃于对不同肿瘤细胞株细胞增殖与submicromolar IC(50)值范围和活跃的体内HCT116异种移植模型,它显示,82%重复口服后肿瘤生长抑制。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
(1-methyl-8) - phenylamino 4, 5-dihydro-1H-pyrazolo [4 3 - h] quinazoline-3-carboxylic酸	细胞周期蛋白依赖性激酶2	集成电路50 (nM)	3	N /一个	N /一个	细节